肺曲霉菌病讲课幻灯

1肺肺曲曲霉霉菌菌病病北京协和医院呼吸内科蔡柏蔷2前前言言曲霉病(aspergillosis)是由曲霉属(Aspergillus)真菌感染引起的一组疾病。肺曲霉病又称肺曲霉菌病，是曲霉属感染或吸入曲霉属抗原引起的一组急、慢性肺部疾病，包括过敏反应性的曲霉病、寄生性曲霉病、侵入性肺曲霉病(invasivepulmonaryaspergillosis,IPA)等。过敏反应性的曲霉病包括变应性支气管肺曲菌病（allergicbronchopulmonaryaspergillosis,ABPA）等。3吸入曲菌孢子寄植正常人空洞性肺部病变慢性肺部疾病或轻度免疫抑制免疫抑制哮喘无反应肺曲菌球慢性坏死性肺曲菌病侵入性肺曲菌病ABPA4曲菌病的分类曲菌病的分类气道/鼻腔暴露于空气散布的曲菌侵入性曲菌病(IPA)急性(1个月病程)亚急性/慢性坏死性(1-3个月)慢性曲菌病(CNPA)3个月慢性肺空洞肺曲菌球慢性肺纤维化慢性侵入性鼻窦炎上颌窦（鼻窦）曲菌球变应性曲菌病变应性支气管肺曲菌病(ABPA)外原性过敏性肺泡炎(EAA)哮喘伴真菌过敏（AsthmawithfungalsensitisationSAFS)变应性曲菌鼻窦炎(eosinophilicfungalrhinosinusitis)曲菌持续存在，但临床上无疾病表现，气道或鼻腔内寄植。5曲菌与宿主的相互关系曲菌与宿主的相互关系AuniquemicrobialAuniquemicrobial--hostinteractionhostinteraction免疫功能下降曲菌病的发生频率免疫过度反应曲菌病的发生频率急性侵入性肺曲菌病慢性侵入性肺曲菌病气管支气管炎曲菌球慢性空洞慢性纤维化ABPA变态反应性鼻炎.曲霉广泛分布于自然界，存在于有机质坏死物、发霉谷物、饲料、水、土壤、衣服、皮毛、鞋帽和家具中，正常人皮肤黏膜上可分离到。引起肺部曲霉感染的曲霉菌昀常见是烟曲霉(Aspergillusfumigatus)，少见为黄曲霉等。感染缺乏区域性，但呈一定季节性,秋冬阴雨季节多发。曲霉感染可直接来自外界环境中，大量吸入曲霉孢子可引起的原发性肺曲霉病。7烟曲菌的显微特征烟曲菌的显微特征高倍光镜显示：分生孢子具备特征性的顶端表现和孢子。中倍镜显示分开的菌丝分支形成45度角。8吸入孢子曲菌生存圈曲菌生存圈菌丝延长和分支萌芽菌丝群(稳定期)9巢曲菌–两性霉素B可能耐药土曲霉菌－对二性霉素脂质体耐药曲菌种类曲菌种类––~180~180种种((能在能在3737。C生长)),,3838种曲菌可引起疾病，环境中常见。种曲菌可引起疾病，环境中常见。有时对两性霉素B耐药*曲霉为条件致病菌，免疫功能低下时易受感染。*见于血液恶性肿瘤、骨髓和实体器官移植受者、慢性肉芽肿病及艾滋病患者，中性粒细胞缺乏超过2周时易累及。*免疫抑制患者均易患IPA，常见于慢性中性粒细胞减少症及器官移植者(包括实体器官移植和骨髓移植)。*皮质激素是IPA危险因素，晚期HIV感染者，无中性粒细胞低下，未接受糖皮质激素治疗，同样易发生严重曲霉感染。11第一节侵入性肺曲霉病(invasivepulmonaryaspergillosis,IPA)12IPA又称继发性肺曲霉病。*多在原有肺部慢性病或严重基础疾病的基础上，特别是应用大量糖皮质激素或免疫抑制剂时，因人体免疫功能低下而易引起曲霉感染。*病理改变主要是呈急性广泛坏死性出血性肺炎、化脓、形成脓肿或由上皮细胞和巨噬细胞组成的肉芽肿，曲霉菌丝在肺组织内增殖并侵入血管，导致坏死性血管炎，造成血栓和菌栓性出血，导致血行播散。13*IPA的基本病理特征是化脓和梗塞。*其他病理改变包括实质结节性损害、支气管肉芽肿性损害和侵入性气管支气管炎等。*病理组织可见菌丝和孢子经HE染色呈蓝灰色，略带红色背景，而PAS及嗜银染色分别呈红色和黑色。*菌丝长短不一，多呈杆状，有分隔，直径为3～5um，并见多条菌丝沿同一方向反复分枝，分枝呈45度角，呈放射状或珊瑚状排列。1478798081828384858687888990919202468曲菌念珠菌.其他占死体解剖的百分比〔%〕死体解剖时发现侵入性曲菌感染的情况GrolletalJInfection1996;33:23在1992年，60％的IA患者仅仅在死检时才得到诊断，没有获得治疗15一、临床表现一、临床表现(一)急性侵入性肺曲霉病(AIPA)*见于免疫功能抑制者，属继发感染，临床表现不一，缺乏特征性。*早期，持续性发热为惟一表现，对抗生素治疗无效。可有高热、肺部啰音、肺浸润，少数闻及胸膜摩擦音。*部分患者仅有干咳，提示为支气管炎症而非肺部浸润。*肺部浸润病变广泛时有低氧血症，呼吸困难，病变累及胸膜时产生胸膜炎或脓胸，引起胸痛或上腹痛。16*有咯血，为少量咯血，可大咯血并危及生命。*易发生血液播散至身体其他部位如脑、肾、胃肠道、心肌等，亦可局部蔓延至肋骨和脊柱等。*成为仅次于念珠菌病的严重危及重症患者生命的主要并发症。17免疫功能正常者，*长时间暴露于大量曲霉孢子的环境，如处理动物毛皮、打谷、饲养鸽子。*吸入大量的孢子超出人体防御功能的极限，引起暴发型肺部感染称原发性IPA。18表表11肺曲霉病的临床表现肺曲霉病的临床表现临床基础病变长期严重的中性粒细胞减少症骨髓移植患者因移植物抗宿主反应而接受糖皮质激素治疗实体器官移植(特别是移植物功能低下或肾功能不全者)糖皮质激素的使用HIV感染症状及体征发热(中性粒细胞减少且对抗生素治疗无效者)胸膜炎性胸痛及咯血危及生命的大咯血干咳及气促眼窝疼痛，颜面痛及鼻黏膜充血(侵袭性鼻炎)19侵入性肺曲菌病的影像学侵入性肺曲菌病的影像学胸片早期正常或有微小的肺部浸润灶，病情进展表现为大叶性肺炎或支气管肺炎，半数有双侧或单侧多发性浸润，阴影大小和位置易变。““日晕征日晕征””围绕结节影围绕结节影－－IPAIPA的一个重的一个重要征象要征象*后期出现空洞呈新月状空气透光征。*浸润性病灶转化为结节状病变时提示病情好转。““日晕征日晕征””围绕结节影围绕结节影－－一个重要征象一个重要征象Herbrecht,Denningetal,NEJM2002;347:408-15.小血管侵入日晕征21日晕征的表现日晕征的表现ggggggggnnn=结节病变gg=磨玻璃样改变－日晕征*曲菌病血管侵入早期表现*鉴别结节样病变与边缘不清的X线表现，后者缺乏持久的磨玻璃样表现*“磨玻璃样改变围绕着结节样病变”Greeneetal,ECCMID200322空气新月征的表现空气新月征的表现ss通常出现在中性粒细胞减少的恢复期，在血管－侵入性曲菌病后期。S=坏死组织ac=空气新月征acacacac需与非特异的厚壁和薄壁空洞鉴别，后者空洞内缺乏坏死软组织阴影在结节或空洞样病变内，存在新月样气体阴影围绕着坏死的软组织阴影。Greeneetal,ECCMID200323肺内结节阴影肺内结节阴影－－侵入性肺曲菌病的一个重要特征侵入性肺曲菌病的一个重要特征17例侵入性肺曲菌病（IPA），48次CT检查的特征IPA其他日晕征13/170/31结节影14/1711/31团块影6/172/31Kami,Mycoses2002;45:287-94.24肺内结节阴影肺内结节阴影－－侵入性肺曲菌病的一个重要特征侵入性肺曲菌病的一个重要特征235例ＩＰＡ患者的　ＣＴ特征大结节　(1cm)　　　　221(94%)日晕征143(60%)肺实变　　　71(30%)大结节,肺梗塞样形态　　　　　　　63(27%)空洞样病变　48(20%)支气管　　　37(16%)多发小结节影　　(1cm)25(11%)胸膜渗出液25(11%)新月征　　　　24(10%)非特异的磨玻璃样改变　　　　21　(9%)Greenesubmitted,fromHerbrechtNEnglJMed2002:347:408.25(二)慢性侵入性肺曲霉病又称慢性坏死性肺曲霉病（Chronicnecrotisingpulmonaryaspergillosis，CNPA），病情进展缓慢，症状较轻。*发热、咳嗽、咳痰为首发表现，病程数周至数月不等，一般1～6个月。*中年人多见，较AIPA少见。*多有营养不良、结缔组织病、器官移植、白细胞减少、糖尿病、慢性肺部疾病或免疫抑制治疗等病因。*胸片：单个或多个肺叶炎症浸润，空洞形成。*痰曲霉培养阳性时提示诊断，有曲霉侵入组织的病理学证据时确诊。261.患者有糖尿病和分支杆菌感染，右上叶有小空洞损害1995.慢性坏死性肺曲霉病Chronicnecrotisingpulmonaryaspergillosis（CNPA）Denning,ClinMicrobiolInfect2001;7(Suppl2):25-31.2.右上叶圆形影，内有一团块影19963.同一肺叶，阴影扩大，仍部分为一肿块填充19984.右上叶巨大空洞，内含有一些碎片，曲菌沉淀抗体阳性。1999276868岁男性慢性支气管炎患者，反复咯血，诊断岁男性慢性支气管炎患者，反复咯血，诊断慢性侵入性肺曲霉病慢性侵入性肺曲霉病HRCT显示双侧多发实变影内空洞死检发现左上叶不规则空腔样病变，内有坏死物质和曲菌。28(三)曲霉性气管支气管炎*见于肺移植患者，偶见于HIV感染者及免疫低下者。肺移植后第1个月多见，多无症状。*病情进展，可出现咳嗽、咳痰或血痰、发热等，哮鸣音为主要体征。胸片无明显改变。*支气管镜下可见病灶以缝线为中心分布，病变严重者，于切口吻合处可见有多发性溃疡。*病情进展，可发展为AIPA、严重支气管狭窄、吻合口裂及支气管坏死伴支气管动脉瘘形成。*部分患者有广泛性伪膜形成，使气道管腔完全闭塞，患者有通气功能严重不足，可死于呼吸衰竭。29A.A.骨髓移植患者，侵入性支气管曲菌病，骨髓移植患者，侵入性支气管曲菌病，HRCTHRCT示右下叶周围支气管分支伴有多发结节阴影示右下叶周围支气管分支伴有多发结节阴影AB.死检标本示多发黄色腺泡样结节B302929岁岁AIDSAIDS患者患阻塞性支气管肺曲菌病，患者患阻塞性支气管肺曲菌病，CTCT示示双下肺多发圆性和管状阴影，为黏液充塞的支气管。双下肺多发圆性和管状阴影，为黏液充塞的支气管。31二、诊断二、诊断开始治疗10d11d死亡率40%90%VonEiffetal,Respiration1995;62:241-7.早期诊断侵入性曲菌病的重要性早期诊断侵入性曲菌病的重要性32早期诊断侵入性曲菌病的方法早期诊断侵入性曲菌病的方法zCTz显微镜z抗原(血液或呼吸道分泌物)zPCR(血液或呼吸道分泌物)33侵入性曲菌病（侵入性曲菌病（IPAIPA））诊断的研究诊断的研究异常/全部（%）胸部X线片89/98(91)局灶病变58/98(59)空洞5/98(5)弥漫性/多发26/98(27)胸部CT23/23(100)局灶病变3/23(13)空洞4/23(17)弥漫性/多发16/23(70)支气管肺泡灌洗36/61(59)经支气管镜肺活检4/6(67)开胸肺活检4/8(50)Denningetal,JInfection1998;37:173-80.34*IPA临床表现无特征性，诊断需结合临床资料和病原学检查结果。*咳痰标本单次找到曲霉无诊断价值。*采集下呼吸道标本涂片发现菌丝，真菌培养阳性有助于诊断，肺活检发现曲霉可作出诊断。*曲霉病诊断时，需与细菌感染、其他真菌感染及肿瘤等疾病相鉴别。*如肺内发现球形阴影，需将曲霉球与结核球、良性和恶性肿瘤、肺脓肿等疾病相鉴别，其鉴别见表2。35*曲霉感染无特异性，与很多疾病相似，故曲霉病早期诊断困难。*昀主要诊断依据：临床标本中发现和分离出曲霉，并能证实分离出的曲霉并非寄生性，确在组织中。*曲霉是条件致病菌，孢子无处不在，故对真菌检查尤其是阳性培养结