冻干粉针工艺控制要点正式稿

冻干粉针注射剂cGMP检查要点探讨海正富阳项目工作小组上海安必生制药技术有限公司海安制药技术有限公内容内容1.冻干粉针剂产品关键质量特性（CQA）2工艺及关键控制点（KPP）2.工艺及关键控制点（KPP）3.cGMP检查要点及常见问题冻干粉针注射剂工艺的特点冻干粉针注射剂工艺的特点属于非昀终灭菌无菌工艺，工艺步骤更多，控制环节更多控制环节更多冻干设备复杂，造价高，工艺参数不易控制稳定性活性分子形成多孔原液特性复水性能极好稳定性，活性分子形成多孔、原液特性，复水性能极好冻干粉针剂关键质量特性冻干粉针剂关键质量特性无菌性热原符合限度•无菌工艺，包装完整性原料水容器胶塞热原符合限度可见异物/不溶性微粒•原料，水，容器，胶塞•原料，水，容器，胶塞化学性质及其稳定性•原料，冻干工艺及稳定性研究其他风险控制手段：安全性临床实验等渗，等张，pH调节原辅料称重称重药液配制氮气0.22µm过滤器注射用水冻干除菌过滤注射用水容清洗灭菌干粉针清洗灭菌灌装容器胶塞容器胶塞清洗灭菌针剂灌装部件清洗灭菌冻干工艺十万级一万级压塞艺流程压铝盖灯检一百级程图贴签包装工艺关键控制点（1）工艺关键控制点（1）原辅料供应商资质供应商资质来料检验关键项目数据分析，如微生物负荷关键项目数据分析，如微生物负荷储存条件称重准确性（料+量）容器具（清洗，干燥，清洁验证）环境洁净度和人员的操作工艺关键控制点（2）工艺关键控制点（2）药液配制储罐的清洁灭菌储罐的清洁灭菌配液器具的清洁环境洁净度及人员操作过滤前微生物负荷注射用水的质量控制体积控制体积控制pH控制工艺关键控制点（3）工艺关键控制点（3）除菌过滤过滤系统的验证过滤前后的完整性测试容器的干热灭菌去热原洗瓶过程的清洁效果确认干热灭菌去热原系统的验证胶塞的湿热灭菌胶塞的湿热灭菌湿热灭菌工艺验证胶塞水分控制胶塞水分控制灌装部件的湿热灭菌湿热灭菌工艺验证湿热灭菌工艺验证工艺关键控制点（4）工艺关键控制点（4）无菌灌装装量准确度装量准确度无菌操作产品在灌装线和冻干机之间的转移工艺关键控制点（5）工艺关键控制点（5）冻干冻干冻干设备的验证冻干工艺的验证压塞密封性能冻干后产品的储存轧盖轧盖前胶塞的检查轧盖前胶塞的检查轧盖力量的调节密封性能密封性能工艺关键控制点（6）工艺关键控制点（6）灯检缺陷的分类缺陷的分类人员资质和操作流程贴签包装防差错和混淆防差错和混淆工艺关键控制点（7）工艺关键控制点（7）其他关键项与工艺直接相关的介质：压缩空气，氮气，注射与工艺直接相关的介质：压缩空气，氮气，注射用水洁净环境的控制：空调系统的验证包括高效过滤的检漏清洁程序人员无菌操作资质境器的检漏，清洁程序，人员无菌操作资质，环境监控程序和结果实验室检验–化学和微生物包括分析方法验证实验室检验–化学和微生物，包括分析方法验证，检验纪录，超标结果的调查工艺的无菌性保证：工艺模拟试验（培养基灌装艺的无菌性保证艺模拟试验培养基灌装试验）反应工艺和产品质量的指标：偏差及CAPA，退货投诉长期稳定性数据货，投诉，长期稳定性数据无菌工艺无菌性的保证因素无菌工艺无菌性的保证因素产品生产过程原材料•水•设施•无菌试验产品原材料•原料药•辅料•容器、设备的清洗灭菌•配料配液过滤•无菌包装•气体•容器/密封件•配料、配液、过滤、灌装全过程•人员•环境及培养基灌装cGMP检查要点及常见问题（1）cGMP检查要点及常见问题（1）厂房和设施布局空气净化系统包括HEPA，WFI系统布局、空气净化系统包括HEPA，WFI系统验证和日常运行记录器具、容器的灭菌除热原过程（验证和日常运行记录）器具、容器的灭菌除热原过程（验证和日常运行记录）灌装部件、胶塞的灭菌过程洗瓶、干热去热原过程配液灌、储液罐及管道、冻干机灭菌过程过滤除菌过程（过滤器验证及日常完整性测试记录）cGMP检查要点及常见问题（2）cGMP检查要点及常见问题（2）灌装过程（环境、人员监测）冻干工艺验证冻干工艺验证容器密闭性综合验证培养基灌装试验（工艺模拟实验）综合验证：培养基灌装试验（工艺模拟实验）实验室控制过滤系统的验证过滤系统的验证无菌过滤是截留微生物有定的险具有一定的风险制造过程中的不均一性对过滤介质的化学腐蚀机械缺陷机械缺陷过高的压力过滤器验证项目过滤器验证项目生物性能生物性能微生物截留物理性能完整性化学性能兼容性微生物截留客户定制流速完整性产品／水起泡点扩散流•兼容性•析出物产量操作温度压力吸附FTIRReferenceSpectrumofPolycarbonate系统尺寸大小4000350030002500200015001000Wavenumbercm-1验证必须是以产品为介质在昀差的条件下进行验证必须是以产品为介质，在昀差的条件下进行过滤器的选择过滤器的选择特性工艺特性所要求的流量所要求的压差可使用的灭菌方法可使用的灭菌方法过滤介质的寿命过滤器结构过滤器结构筒式，平板式过滤器的选择过滤器的选择化学相容性证明过滤介质不会把外来物质带进产品证明过滤介质不会把外来物质带进产品证明无菌过滤介质不受产品的影响，削弱它的强度和完整性测试包括：可氧化物质可氧化物质溶剂系统中的重量变动析出物分析，吸附分析完整性试验流量变化外观物理变化外观物理变化生物截留能力过滤器的完整性试验过滤器的完整性试验目的是确定过滤系统不存在使液体不经过过滤介质到达过滤器下游的通道过滤器下游的通道气泡点试验前进流试验（扩散流）压力表滤芯压力表流量计无菌过滤器微生物挑战试验无菌过滤器微生物挑战试验目的：证实过滤器是有能力截获微生物，而且超过了工艺物流自身昀大的生物负荷物流自身昀大的物负荷模拟实际工艺的压力流量等参数菌种：缺陷型假单胞菌数量：按过滤器面积107个/cm2步骤确认过滤器的完整性用含一定数量细菌的培养基过滤滤过液进行培养（取样或膜过滤），37度14天滤过液进行培养（取样或膜过滤），37度14天过滤后进行完整性测试连续验证3次，都应无菌生长三个需要特别关注的关键点三个需要特别关注的关键点起泡点标准的建立与截留率的相关性过滤器的微生物截留验证必须在药液中进行过滤器的微生物截留验证必须在药液中进行在实际的生产参数下进行验证，如压力昀高值常见问题：过滤器未经验证或验证不完整使用时参数设置随意使用次数不明确（允许昀大灭菌次数未考虑）不同产品交叉使用过滤前后未做完整性测试(另外，讨论滤前的测试是在灭菌前，还是灭菌后？）串联的过滤器组如何进行完整性测试？灭菌设备的验证灭菌设备的验证包括IQ，OQ，PQPQ阶段的主要内容PQ阶段的主要内容：空载温度分布试验满载温度分布试验满载温度分布试验生物指示剂挑战试验常见问题常见问题：灭菌物品包装形式欠妥日常缺乏热穿透能力的监测日常缺乏热穿透能力的监测灭菌后胶塞的水分未加控制（如需要）洗瓶干热去热原过程洗瓶、干热去热原过程洗瓶效果的验证干热隧道的除热原过程的验证干热隧道的除热原过程的验证常见问题：压缩空气过滤器未定期更换注射用水未规定可见异物的检查隧道高效过滤器未定期作泄漏试验验证中未对传送带的速度/时间进行确认箱式干热柜灭菌后物品的传递高效过滤器的耐热性能至关重要生产环境验证和控制生产环境验证和控制范围包含所有工艺步骤遵守相关的GMP规范遵守相关的GMP规范验证时考察静态和动态时的环境质量生产时实行动态监测环境验证的范围环境验证的范围空气净化系统的验证（温湿度，压差，空气流向风速高效过滤器泄漏测试）向，风速，高效过滤器泄漏测试）环境性能测试（静态＋动态）悬浮粒子和恢复速率测试微生物测试：空气浮游菌，沉降菌，表面微微生物测试：空气浮游菌，沉降菌，表面微生物日常监控日常监控制订环境监控方案的原则制订环境监控方案的原则明确监控的关键控制点给产品构成昀大风险的位置，如产品暴露位置、直接接触表面给产品构成昀大风险的位如产品暴露位接接触表面人员科学建立控制标准和方案标准应满足菌生产微生物控制求并结合样点位置生产标准应满足无菌生产微生物控制要求，并结合取样点位置和生产操作的相互关系建立警戒和纠偏标准进行数据分析全面监控、动态监控定期的环境再验证定期的环境再验证无菌灌装区环境监控频率无菌灌装区环境监控频率洁净室测试项目监测频率无菌灌装间产品转移间空气悬浮粒子空气浮游菌每批一次或高频，遵循SOP灭菌设备卸载间更衣间表面微生物沉降菌操作人员或无生产时每周一次操作人员产品转移间清洁间空气悬浮粒子空气浮游菌每周一次清洁间物流缓冲间更衣间空气浮游菌表面微生物物料准备区环境监控频率洁净室测试项目监测频率配液间压盖间空气悬浮粒子*空气浮游菌每周一次（*每月次）压盖间空气浮游菌表面微生物沉降菌（*每月一次）更衣间清洁/灭菌间空气悬浮粒子*空气浮游菌每周一次（*每月一次）表面微生物其他C级区房间空气悬浮粒子空气浮游菌每月一次空气浮游菌表面微生物辅助区环境监测频率洁净室测试项目监测频率洁净测试项目测频率辅助区所有房间空气悬浮粒子每三个月一次辅助区所有房间空气悬浮粒子空气浮游菌表面微生物每三个月次微生物检测方法的特点微生物检测方法的特点空气浮游菌定量准确取样量大但易干扰气流定量、准确、取样量大，但易干扰气流沉降菌取样时间长不干扰气流但非定量检出率低取样时间长，不干扰气流，但非定量、检出率低接触碟光滑表面方便但需特殊的培养碟光滑表面，方便，但需特殊的培养碟棉签法不规则表面操作稍复杂不规则表面，操作稍复杂人员控制人员控制无菌服、头套、眼罩、人员操作行为无菌灌装人数控制无菌灌装人数控制人员资格认定体检操作培训着装培训着装测试体检，操作培训，着装培训，着装测试着装测试方法年度资格再确认制度年度资格再确认制度常见问题常见问题环境监控方案未按风险点设置没有动态监测没有动态监测只利用单一检测手段，如沉降碟无人员资质认证制度无人员资质认证制度人员洁净室行为不规范微生物监测是否需要考虑可能的产品抑菌性？微生物监测是否需要考虑可能的产品抑菌性？冻干机及冻干工艺验证（1）冻干机及冻干工艺验证（1）冻干机的IQ层板安装确认平整度层板安装确认：平整度≤1.0mm/m冻干机内表面粗糙度确认：Ra0.6μm（影响CIP效果）效果）材质证明：AISI316L焊接控制和钝化影响设备的服务年限焊接样品焊接控制和钝化：影响设备的服务年限，焊接样品确认仪表校验确认温度压力（量程精确度合适）仪表校验确认：温度、压力（量程、精确度合适）冻干机及冻干工艺验证（2）冻干机及冻干工艺验证（2）冻干机的OQ功能确认功能确认泄露测试：0.02mbar*L/S（总漏率），单点漏率10-6mbar*L/S基本性能测试：极速冷冻能力、抽真空能力层板温度分布测试：≤1.0°C（同一层板、不同层板）储冰能力测试：最大装载量储冰能力测试：最大装载量CIP有效性测试：核黄素/维生素B2挑战1%SIP冷点确认：开发SIP程序冻干机及冻干工艺验证（3）冻干机及冻干工艺验证（3）冻干机的PQ甘露醇模拟试验甘露醇模拟试验产品的PV—或培养基灌装后冻干培养基温度≥3℃培养基温度≥3℃适当减少真空度或者充氮—不能过度，避免抑制需氧型微生物的生长西林瓶在冻干箱内的存留时间？常见问题：冻干机的泄漏试验不达标灭菌程序验证不完整产品水分含量控制不严未评价氧含量的影响容器密封性容器密封性目的：保证灭菌过程后和产品有效期内密封系统的完整性性密闭系统：安瓿或容器/胶塞系统规定压盖的压力范围常见问题：胶塞质量问题胶塞质量问题未规定压盖前产品的储存时间冻干后胶塞的闭合度未进行检查冻干后胶塞的闭合度未进行检查压盖的压力范围未进行验证容器密封性验证方法容器