国家标准化学药品研究技术指导

精品资料网（）25万份精华管理资料，2万多集管理视频讲座精品资料网（）专业提供企管培训资料制剂药学研究的技术要求一、名称及命名依据申报制剂首先应确定名称，制剂的名称包括中文名、汉语拼音、拉丁名。制剂的命名应参照《补充规定》附件十和卫生部下发的《中药命名原则》。二、制备工艺及其研究资料新药的研究在处方决定以后，首先要进行与质量研究相结合的制备工艺的研究，在得到稳定的工艺以后，才能制备出质量可靠、能充分发挥疗效的样品，以保证在新药的药理、毒理、临床、质量标准及质量稳定性研究中获得可靠的结果。工艺不合理，会影响新药的疗效，工艺不稳定，会影响各项实验的结果，工艺不成熟，会影响新药的正式投产。例如有些工艺中采用了毒性大，易燃易爆成本高的有机溶剂提取或洗涤，无法进行放大生产。有些含有以挥发性有效成分为主的处方，采用水煎煮较长时间的提取方法，使挥发性成分大量逸失，如桂皮醛、丹皮酚等，影响疗效。有些药味中的主要有效成分遇热不稳定，却采用长时间加热提取、浓缩、干燥、使有效成分遭到破坏，影响疗效。有些药味的有效成分在醇中不溶，却采用水煎酒沉的工艺，使有效成分在高浓度醇中被大量沉淀而损失，影响疗效。有些药味中的有效成分在水中不易溶出，用一般的煎煮时间，提取不完全，有效成分仍大量存在于残渣中，影响疗效。因此工艺研究是新药研究中十分重要的组成部份，它具有提高疗效、稳定质量，便于生产的作用。（一）工艺研究的要求1．制剂研究目的首先应根据临床对治疗作用的需要选择适宜的剂型，如要求奏效的快慢，作用时间的长短、给药的途径，给药的方式，作用的部位，全身或局部作用等。其次再进一步考虑应尽可能使制剂内的有效部份含量高，生物利用度好、治疗剂量小、质量稳定性好。质量可控性强，安全度高及使用方便等。2．工艺设计原则按中医药理论和临床时治疗作用的要求，分析处方的内容和复方由各药味之间的关系，参考各药味所含成分的理化性质及药理作用的研究结果，根据与治疗作用相关的有效成分或有效部位的理化性质，结合精品资料网（）25万份精华管理资料，2万多集管理视频讲座精品资料网（）专业提供企管培训资料剂型制备上的要求，进行提取和制剂的工艺路线的设计和筛选。如某些具有活血化瘀功能的药物，根据其理化性质的研究结果，已知其活血化瘀的有效部位为水溶性，因此工艺设计可以其水溶性成分的提取为主。又如某些具有健脾功能的药物，根据其药理作用的研究结果，其健脾作用与其增强动物胃肠运动的功能相关，则即可利用其增强胃肠运动功能的药理作用为指标，作为筛选工艺路线的依据。3．提职工艺（1）提取提取效果的好坏直接关系到产品的质量，影响提取效果的因素有①被提取药材的粒径；②加溶剂量；③提取温度；④提取时间；⑤提取次数等。在研究提取工艺中对提取效果的评价，不宜单纯用浸膏中总固体量作为评价指标，因总固体量的高低往往并不代表提取效果的优劣，可采用处方内某药味的指标成分在浸膏中的总量作为评价的指标。例如四物汤的提取工艺研究，四物汤由当归、川穹、熟地、白芍四味药组成，以四味药的粒径（黄豆大，3～10目）提取水量（10倍量、15倍量），提取温度（95℃、80℃），提取时间（1小时、2小时）等四项因素二水平用正交设计安排、经过试验，以其中芍药甙在干浸膏中的总量为指标，得出最佳工艺为药材粉碎成黄豆大，加水10倍量。在95℃提取二小时所得的效果最佳。（2）固液分离经提取后将药渣与提取液分离，根据处方不同和制剂的需要可采用过滤、离心等方法，由于在药渣内仍包含一部分药液，如将药渣通过离心，可挤出药渣内所吸附的药液，有利于浸膏得率的提高。所得药液也可通过振动筛除去药液中的悬浮物，或通过超速离心机进一步除去药液中的混悬物，提高药液的澄清度。（3）浓缩应根据药物性质不同选用不同的浓缩方法，如减压浓缩、薄膜浓缩（离心式、外循环式、强制循环式）等、浓缩时的药液温度和受热时间的长短对药效均有影响，因此在制备工艺中宜规定浓缩的方法和温度，如在浓缩过程中因升温过高或药液流动小使在锅壁结焦，将影响浓缩液的质量，可用测定浓缩液中水不溶物量占总固体量的高低作为浓缩液的质量的评价，浓缩物应有适当的质量控制要求，如测定相对密度或其总固体量，或某药味指标成分的量等。（4）精制根据药物所含有效成分或有效部位的理化性质选择不同的精制方法，进一步分离精制，如采用有机溶剂萃取，沉淀，树脂吸附，膜分离技术等。（5）干燥根据药物性质不同选用不同的干燥方法，如真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥等方式，在干燥过程中温度对药品的质量影响较大，应在工艺中规定方法和温度及干燥程度，可测定干浸膏中水不溶物量及某药味指标成分的含量作为干燥物质量的评价指标。4．剂型工艺精品资料网（）25万份精华管理资料，2万多集管理视频讲座精品资料网（）专业提供企管培训资料制型的选择应根据药物性质和临床需要，各类剂型的制备工艺要求可按现行版药典有关附录的剂型通则，各类剂型均应符合有关该制剂的质量要求。（二）制备工艺及其研究资料的要求l．处方；各组分的名称及数量（处方量按质量标准中规范化写法，并注明生产工艺×倍投料及最终成品的制成量）。2．制备工艺中药制剂的制备工艺与质量的关系十分密切，制备工艺的叙述要能反映出工艺的全过程，要突出对质量有影响的关键工艺部分，并列出控制其质量的技术条件，如时间、温度、压力、真空度等。对关键半成品应有其质量要求，如浓缩成浸膏后其得率的限幅度及能反映其内在质量的测定项目，如相对密度或某指标成分的含量等。工艺的叙述应按中试生产规模条件，因各项技术条件均与制备的数量有关，实验室规模所决定的技术条件往往不适用生产规模，例如在提取、浓缩、干燥时药品受热时间的长短与制备数量的大小有关，又如渗漉时收集渗漉液的速度和规定的幅度也与制备量有关。3．工艺流程图，简要显示各步骤的过程4．研究资料（l）应能反映出所订工艺的合理性，要说明采取此工艺的依据，要从处方由各药味的理化性质，各类成分的药理作用，结合在中医药理论指导下的临床应用要求来选择合适的工艺路线。（2）在确定工艺路线后应对工艺的技术条件进行筛选对比，决定最佳的工艺技术条件。（3）列出以上各项工艺研究的方法与对比数据（成功或失败）。（4）对工艺筛选过程中决定该工艺优劣的指标及测试方法也应列出。（5）对关键半成品定出控制质量的要求及其说明。（6）对确定工艺后，应有三批以上的中试结果，从其各项质量指标上来反映此工艺的稳定性和成熟程度。三、与质量有关的理化性质研究资料及文献资料此项资料是反映中药新药研制过程中对其主要药味或制剂的最终产品与质量有关的理化性质研究的内容。一般包括文献资料查考的内容和研制单位本身的实验研究材料．制剂工艺的研究和质量标准的制订均应在此资料的基础上进行。精品资料网（）25万份精华管理资料，2万多集管理视频讲座精品资料网（）专业提供企管培训资料一类、二类新药制剂中的主要成分必须基本清楚，应有其化学成分的理化常数、结构测定等有关数据；三类新药制剂多数为复方制剂，应有各组份尤其是主要组份的主要成分或有效部位的一般理化性质的文献资料或研制过程中试验材料及结果。文献报道的材料必要时应在研制的新药原料、药材，半成品及成品中加以验证是否确实存在，与一、二类新药制剂的理化研究不同，一般做通性鉴别，色谱或紫外光谱鉴别即可。如为单方制剂，所含成分无文献报道的应进行植化研究，搞清大类成分及至少一个单体成分，藉以建立鉴别及含量测定项目是完全必要的。四、五类新药制剂可引述文献报道的资料。查阅文献资料应注意文献来源的原始性和数据的可靠性，对间接引述的文献资料引用时尤应注意其真实性。引用文献应结合新药研制的实际，如制剂中某一药材的药用部位是根，则一般不必引述该植物其他部位的无关资料，文献记述的成分应考虑在研制的新药制剂中该种成分是否确实被提取出来和是否确实在最终产品中存在，如白术含苍术酮，但如用水煎煮则不可能提取出来，或者即使提取出来也已破坏，所以，虽然文献报道白术含有此成分，但在研制的制剂中此成分是不存在的，因此要求在引用文献资料时，还须对研制的样品作必要的试验加以验证，以保证引用文献有计、针对性；又如含女贞子的制剂，文献报道含有齐墩果酸，但如该制剂是采用水提取的工艺，则齐墩果酸难以溶出，成品中是否存在此成分．必要时需要以试验验证；如为该制剂中的主要组份，而文献查到的成分又未被提取出，则需要尽可能地探索其有效成分或有效部位，在申报临床时，应有研究资料并加以说明。对于测试的光谱和色谱，研制单位除提供清晰准确的图谱外，还须提供相应的文字资料，如所用仪器、试验条件及图谱解析数据等（一、二类新药制剂的文字说明尤须详尽）。复方制剂在制备过程中有时可能发生由于多个药味成分之间的影响或化学反应，导致成品的理化性质与原组份已有变化的情况，应注意观察、研究、结合药效学研究，以确定制备工艺的是否合理，以免取粗去精。四、临床研究用药品的原料（药材）和成品的质量标准草案及起草说明本资料是为保证临床研究用药品的质量一致性和稳定性。（一）原料（药材）的质量标准1．药材标准：包括基原名称及科、属、种的拉丁学名和药用部位，实际的主要产地或来源，而非文献资料，并说明属何级法定标准（药典、部颁、省市自治区药品标准）收载。复方制剂中的药材若已制定省级药品标准的，须附上该药材的第1、17、18项资料及卫生行政部门批准件（复印件）；对未制定药品标准的药材应先制定其省级质量标准，按照（药材申报资料项目）中的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、17、18、19项的要求报送资料。单方制剂中的药材必须是国家药品标准。若原为省级药品标准的，必须补报相应资料，并同省级药品标准资料，按三类药材的要求整理后与制剂一并上报，如符合要求，该药材可作为国家药品标准认可。药材须经鉴定。如成品中收载的检验项目归属于某药材，而该药材品种虽收载于法定标准中，但未列入该检验项目者，应补有关项目。例如成品处方中有人参，成品标准中收载了人参总皂甙的含量测定，而药典中虽收载了人精品资料网（）25万份精华管理资料，2万多集管理视频讲座精品资料网（）专业提供企管培训资料参药材标准，但未规定含量测定项目，则应在原料人参标准中制定人参总皂甙的含量测定项目，目的为保证成品质量，以防盲目投料。有些制剂确因处方药味多、干扰大，或拟测定药味含量极少，但不属于实验设计不合理或操作技术问题所致，含量测定困难，成品未收载此项者，可以暂时对药材（主药之一）规定含量测定项目，间接控制成品质量。2．原料系指处方中的提取物、有效部位或化学单体，按照《补充规定》的要求均制定相应的法定国家药品标准，对未制定国家药品标准的，须按相应类别报有关资料并随制剂一起上报审定。（二）成品的质量标准中药制剂的质量标准必须在处方（药味、用量）固定和各组份质量稳定、制备工艺稳定的前提下，方可制订。质量标准的内容一般包括：名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、禁忌、注意、规格、贮藏、使用期限等项目，依次予以说明。1．名称、汉语拼音、拉丁名：按《补充规定》附件十和卫生部下发的《中药命名原则》制定。2．处方（1）处方中的药材名称：凡中国药典、部标准收载的药材，一律采用最新版规定的名称。地方药品标准收载的品种与国家药品标准名称不同，而来源相同的，应采用国家药品标准的名称；地方药品标准收载的品种与国家药品标准名称相同来源不同的，应另起名称；国家药品标准未收载的药材，可采用地方药品标准收载的名称，并注明出处。（2）处方中的各药味，均应符合其法定药品标准，药味的排列次序，应根据中医药理论，按君臣佐使顺序排列，或按药品作用主次排列。（3）处方中凡需炮制的药材，均需用括号注