国家药品标准(化药)复核技术要求

国家药品标准（化药）复核技术要求楼永军浙江省食品药品检验研究院药品标准（化药）复核技术要求内容概述技术要求方法学验证原料药品生产过程终点控制产品性质为基础、结合原料和生产过程药品标准（化药）复核技术要求概述标准的建立质量标准科学性适用性可操作性最终目标：设定的项目、方法与限度指标能够控制药品的质量药品标准（化药）复核技术要求概述标准的复核质量标准项目设置的完整性方法的可操作性限度的合理性药品标准（化药）复核技术要求概述药品标准（化药）复核技术要求概述标准组成药品名称中文名——《中国药品通用名称》汉语拼音英文名——国际非专利药名结构式——WHO推荐的“药品化学结构式书写指南”分子式与分子量——最新国际原子量表药品标准（化药）复核技术要求概述标准组成来源或有机药物的化学名称，以及含量或效价的限度规定——《有机化学命名原则》处方制法药品标准（化药）复核技术要求概述标准组成性状鉴别检查含量或效价测定药品标准（化药）复核技术要求概述标准组成类别规格贮藏制剂药品标准（化药）复核技术要求内容概述技术要求方法学验证药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）文字审核（项目顺序）现行版《中国药典》《国家药品标准工作手册》第四版药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）文字审核如：“用”××定量稀释制成每1ml中约含××mg的溶液，或“用”××稀释制至刻度，不用“加”如：连续加多种试液时，两种试液间用“与”，不用“和”与“及”如：凡配制供试品溶液和对照品溶液，在供试品溶液后用“；”，不用“。”药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）文字审核如：标准中数值一般应采用阿拉伯数字。尽量避免用分数，宜采用小数。如：表示偏差范围的数值用“±”。表示参数范围的数值之间可分别用“～”或“至”如：带有长度单位的数值相乘，应将单位全部列出，如10cm×20cm药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）实验复核关注点：项目——全？方法——可行？限度——合理？药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）性状外观（色的描述）与样品实物是否吻合，需考虑颜色与其物质基础的相关性“或”还是“至”臭（本身固有）、味（特殊味觉；毒、剧、麻，不予记述）药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）性状引湿性风化遇光变质（分解）称量/操作、干燥失重/水分、含量、贮藏药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）性状溶解度(水，毒害、昂贵溶剂)溶解度大小依次排列极性大小依次排列允许使用热水或热乙醇（不用其他的热溶剂）酸或碱性溶液要指明名称、浓度药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）性状相对密度、折光率、比旋度、黏度（温度）馏程、熔点（200℃以上、熔融分解且不易判断）、凝点吸收系数（E1%1cm为100以上，±3%，采用E1%1cm值法测含量的原料药）酸值、皂化值、羟值、碘值检测（3批）样品的数据，考察与标准中的限度是否一致（不同工艺生产的原料药溶解度可能存在差异，需核实，不能照抄）药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别真伪鉴定（注意与结构确证、纯度评价的区别）总原则专属性（空白、同类药物）灵敏度（易于辨别）重现性操作性（简便、快速）一般2~4条即可化学反应、色谱、紫外、红外、盐基或酸根药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别化学反应（沉淀、呈色、气体）供试品和试剂、试药的取用量（或浓度）（毒、麻或贵重药品）所需的器皿、温度条件等是否适宜供试品处理方法是否合理、简便药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别化学反应（沉淀、颜色、气体）是否有假阳性干扰辅料对反应的影响注意点：专属性较差、需特殊试剂和试药，或可以其他鉴别方法取代的，应建议删除药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别薄层色谱系统适用性试验（同类药物），斑点的分离度、可辨识度供试品/对照品的取样量/浓度、配制方法固定相、展开剂、点样量、显色条件和检视方法供试品和对照品的色谱特征是否一致（斑点位置、颜色）辅料、溶剂药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别气相/液相色谱系统适用性试验（分离度）专属性（辅料、溶剂）考察供试品制备方法是否合理供试液进样量、色谱条件(色谱柱种类、柱温、流速、梯度、流动相组成及比例、检测器类型和参数)（方法的耐用性）主成分峰的保留时间是否适宜药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别紫外光谱供试品/对照品的取用量/浓度鉴别参数(最大/最小吸收峰波长、肩缝、吸光度比值等)确定是否合理（2～3个特征吸收，从小到大排列）专属性（辅料、溶剂）注意点：为排除短波长处的末端吸收，建议明确波长测定范围（推荐）药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别红外光谱组分单一、结构明确的原料药，多组分、制剂不宜采用多晶药物标准规定有效晶型的，应选用有效晶型的图谱，或分别与同晶型对照品光谱比较未规定有效晶型的，晶型不一致，需要转晶（应规定转晶条件，处理方法和重结晶所用溶剂，考察转晶条件的重现性）药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别红外光谱制剂的红外光谱（辅料、晶型）样品处理方法对图谱重现性的影响特征波长或特征波长范围选择的合理性（3~5个特征谱带，±0.5%）《药品红外光谱集》收载的，一般采用对照图谱法考察不同批次/企业产品图谱的一致性药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别X-射线衍射（晶型控制）考察不同批次/企业产品特征谱线的重现性考察前处理方法（研磨）衍射角测定范围一般为0~40°参数（图谱一致、特征谱线）药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别离子反应为盐时，应建立盐基或酸根的鉴别常见的反应已收载在《中国药典》附录“一般鉴别试验”中某一盐基或酸根有多种鉴别反应，若不是全适用，标准中应注明选用某一试验方法需前处理的，方法要详细列出药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查内容（原料药）有效性试验（粒度与粒度分布、结晶性/晶型、异构体、分子量与分子量分布、制酸力、含氟/氯/氮量）酸碱度溶液的澄清度与颜色无机阴离子不溶物有机杂质与有关物质残留溶剂干燥失重/水分炽灼残渣金属离子或重金属硒或砷盐组分测定生物安全性（异常毒性、热原/细菌内毒素、无菌、微生物限度）生物活性检查药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查内容（制剂）pH值或酸度、碱度及酸碱度颜色或溶液的颜色有机杂质与有关物质干燥失重或水分（粉针）重金属（静脉输液）渗透压含量均匀度溶出度/释放度生物安全性（异常毒性、热原/细菌内毒素、无菌、微生物限度）药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查总原则有特殊限量规定和通则外检查项目的按标准草案方法进行试验方法的科学性可操作性限度的合理性其余按《中国药典》(二部)附录规定的方法实验复核，并考察限度的合理性（复核结果应在限度范围内）药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查有效性试验粒度或粒度分布——难溶性药物结晶性——是否为晶体晶型——多晶型药物异构体——手性/几何异构药物制酸力——抗酸药的主要质量指标含氟/氯/氮量——限度药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查酸度、碱度及酸碱度以水为溶剂，制成溶液或混悬液10～50mg/ml（允许5～10%的偏差）注意点：盐类、酯类、酰胺类，最后生产工艺经酸或碱处理的药品药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查溶液的澄清度与颜色通常以水为溶剂或其他适当溶剂考察溶液的浓度是否合适10～100mg/ml（允许5～10%的偏差）器皿：纳氏比色管、比浊用玻璃管限度颜色：有色或可能的有色降解产物澄清度：液体制剂——澄清固体制剂——可有一定程度的浊度注意点：注射剂的原料药；考虑溶液颜色与性状描述的匹配性药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查无机阴离子氯化物、硫酸盐方法可引用《中国药典》附录前处理正文中要明确标准液取用量:氯化物宜为5.0~8.0ml硫酸盐宜为2.0~8.0ml硫化物、氰化物方法可引用《中国药典》附录前处理正文中要明确标准液取用量:硫化物为1.0ml，供试品取样量应与限度匹配药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查无机阴离子磷酸盐、亚磷酸盐无统一方法，一般为钼蓝法比色前处理、所用试剂等正文中要明确碘化物、碘酸盐、硝酸盐、溴化物、卤化物、硫代硫酸盐、铵盐等药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查XX中不溶物水中不溶物乙醇中不溶物酸中不溶物注意点：非注射给药的原料药，在制成溶液后，允许有少量不溶物药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查有关物质标题的确定对象明确为某一物质时对象不能明确为某一物质、而仅知为某一类物质时检测方法TLCHPLCGCSECCE紫外吸光度显色反应容量法重量法易炭化物XX中溶解物药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查有关物质供试品溶液制备方法的回收率，保证有效成分与杂质能够充分提取出来用于制备供试品溶液的溶剂选择的合理性，溶剂在提取过程中是否可能造成有效成分的降解色谱条件是否使有关物质都能够被洗脱，而且被检测到，且灵敏度能够满足要求(一般情况下，相对于供试品溶液中主成分浓度的0．05％能够被检出)药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查有关物质色谱条件对于同类型不同牌号色谱柱的耐用性，分离结果的重现性是否充分考虑了辅料对分离效果及结果判定的影响如采用杂质对照品控制分离度，是否有溶液的配制方法，方法是否合适药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查有关物质如采用破坏试验作为分离度溶液，破坏试验的重现性是否良好如采用相对保留时间对特定杂质进行定位，相对保留时间的重现性标准中是否对主成分的保留时间进行描述，且该值是否重现限度的表述是否清晰明确，限度设置是否合理药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查残留溶剂工艺中的残留溶剂原料带入的残留溶剂试剂带入的残留溶剂药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查残留溶剂供试品溶液制备用溶剂选择的合理性，是否能够使供试品溶解完全如采用顶空进样，顶空条件设置的合理性如采用直接进样，热降解产物对分离及测定的影响药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查残留溶剂色谱条件的重现性灵敏度是否能满足要求限度设置的合理性（关注：限度与附录不一致的情况）药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查干燥失重/水分干燥失重：水及其他挥发性物质水分：吸附水和结晶水药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查干燥失重/水分考察条件选择的科学性（如考察有效成分在干燥条件下是否会发生降解，水分或特定溶剂能否完全失重等）干燥失重烘箱：应注明温度干燥器：应注明所用的干燥剂减压干燥：除注明干燥剂外，还应写明“减压干燥”恒温减压干燥：应注明干燥剂与温度，必要时可以加注压力水分注明第X法需预处理的，须注明药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查干燥失重/水分限度设置的合理性（根据药品的物理性质、正常产品的实测数据、并结合对稳定性的影响）限度小于2%的，可仅规定一个高限含有结晶水，应制订高低限度的范围注射用无菌粉末或冻干品的干燥失重/水分问题：真空减压干燥是否需要干燥剂？105℃干燥要不要开鼓风机？药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查炽灼残渣考察药品中混入的各种无机杂质一般限量为0.1%供试品炭化后，不经硫酸