双氢青蒿素片的处方工艺及质量研究

华中科技大学硕士学位论文双氢青蒿素片的处方工艺及质量研究姓名：林蒙申请学位级别：硕士专业：药剂学指导教师：方建国;王文清2011-04华中科技大学硕士学位论文1中文摘要双氢青蒿素是青蒿素及其衍生物的活性代谢物，它适合用于各种类型疟疾的治疗，尤其是对凶险性和抗氯喹恶性疟疾有较好的疗效，并被世界卫生组织评为治疗恶性疟的真正有效药物。另外临床实验表明双氢青蒿素片虽为口服给药，但在疗效上与青蒿琥酯静脉注射液相当，优于肌肉注射的蒿甲醚，而在毒副作用、复燃率及研制成本等方面均较低。第一部分双氢青蒿素片的处方工艺研究目的：通过对双氢青蒿素片的处方筛选、工艺参数的综合研究，确立一条科学、合理、经济、适合工业化生产的工艺路线。方法：根据中国药典对片剂的要求并参照国家食品药品监督管理局颁布的相关指导原则，结合已上市产品的特点，以性状、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出曲线、含量等为考察指标，对本品处方所使用辅料的种类和用量进行设计和筛选，并对工艺条件进行优化。结果：双氢青蒿素原料药为疏松絮状物，流动性差，易聚集成团，且难溶于水，为了改善片剂的性状、崩解与溶出，经过筛选，最终确定以微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉为填充剂、以羧甲基纤维素钠为内加崩解剂、羧甲基淀粉钠为外加崩解剂、淀粉浆为粘合剂、硬脂酸镁为润滑剂作为本品的处方。中试生产样品实验数据显示，本品性状较好、与市售产品溶出曲线相似、性质稳定，说明本工艺科学合理，适合工业化大生产。第二部分双氢青蒿素片的质量标准研究目的：对双氢青蒿素片中试样品进行质量研究。方法：相继参考《中国药典》2005年版、《中国药典》2010年版征求意见稿、《中国药典》2010年版双氢青蒿素片质量标准，进行性状、鉴别、检查（有关物质检查、溶出度检查、微生物限度检查等）及含量测定等项目的研究，并优化其研究方法，丰富和完善药典的质量标准。华中科技大学硕士学位论文2结果：建立了双氢青蒿素片的质量标准，对《中国药典》2010年版的溶出度及含量测定等项目的研究方法进行了改进，完善了药典的质量标准。经检测，4批中试样品均符合规定。第三部分双氢青蒿素片的稳定性考察目的：为考察本品在温度、湿度、包装等条件的稳定性，了解本品质量随时间变化的规律，为药品生产、包装、贮存、运输等提供科学依据，建立本品的有效期，根据药典附录的要求，对双氢青蒿素片质量标准中的重点项目进行考察。方法：从性状、鉴别、检查及含量测定等项目，采用影响因素试验、加速试验和长期试验对中试4批样品进行稳定性考察。结果：本品在高温、高湿、光照条件下较稳定；在加速试验6个月与长期试验24个月条件下性质也较为稳定，说明本品性质稳定，能够满足临床使用的需要，并暂定其有效期为24个月，密封避光保存。结论：本品结合市售样品的特点，从片重、硬度、脆碎度、稳定性及溶出曲线相似性等方面对处方所用辅料进行筛选并进行工艺优化，确定了一条科学合理而经济的工艺路线，并进行了中试验证。工艺验证结果表明，双氢青蒿素片整个工艺流程物料平衡、稳定可控，表明本品制剂处方和工艺流程符合大工业化生产的要求。同时，对中试产品进行了质量研究以及稳定性考察，结果表明双氢青蒿素片的各质量检查项均符合规定，影响因素试验、加速与长期稳定性试验也均符合要求。另外，在质量标准研究阶段，国家相继出台了《中国药典》2010版征求意见稿、《中国药典》2010版，因此将三版标准的方法都进行了对比，并对其溶出度与含量的测定方法进行了改进，丰富完善了本品的质量标准，质量控制体系体现了创新、科学、合理。关键词：双氢青蒿素片处方工艺质量研究稳定性华中科技大学硕士学位论文3ABSTRACTDihydroartemisininistheactivemetaboliteofartemisininanditsderivatives,itissuitableforalltypesofmalariatreatment,especiallygoodfordangerousandanti-chloroquineviciousmalariatreatment,itisevaluatedasatrulyeffectivedrugforviciousmalariabyWorldHealthyOrganization.Inaddition,clinicaltrialshowedalthoughdihydroartemisinintabletsisoraladministration,theeffectisasgoodasartesunateintravenousfluids,betterthanartemetherintramuscularinjection,andthesideeffects,recrudescenceratesanddevelopmentcostsandsoonarelow.Part1StudyontheprescriptionprocessofdihydroartemisinintabletsObjective:Throughresearchofprescriptionandprocessofdihydroartemisinintablets,toestablishascientific,rational,economicandsuitableindustrialproductionprocessline.Methods:AccordingtotherequirementsoftheChinesePharmacopoeiaandinthelightoftherelatedguidingprinciplesissuedbySFDA,combinedwithmarketproductscharacteristics,hardness,friability,disintegration,dissolutionprofile,thematerialcontentasindexofthematerials,toprescribethetypeandamountoftheaccessoriesandoptimizetheprocessconditions.Results:Therawmaterialofdihydroartemisinincharacterisloose,floc,poorinmobility,easytogatherintoagroup,andinsolubleinwater,inordertoimprovetabletproperties,disintegrationanddissolution,afterscreening,finallyitestablishedthattousemicrocrystallinecellulose,lactose,compressiblestarchasafiller，sodiumcarboxy-methylcelluloseasinternaldisintegratingagent,CMS-Naasexternaldisintegratingagent,starchsolutionasbinder,magnesiumstearateaslubricant.Pilotproductionsamplesoftheexperimentaldatashowedthatthecharacteristicsoftheproductwasgood,stable,thedissolutionprofilewassimilartocommerciallyavailableproducts,indicatingthattheprocesswasscientificrationalandsuitableforindustrialproduction.Part2StudyonthequalityofdihydroartemisinintabletsObjective:Totestthepilotsamplesqualityofdihydroartemisinintablets.Methods:AccordingtothequalitystandardofdihydroartemisinintabletsofChinesePharmacopoeia2005Edition,ChinesePharmacopoeia2010draftversion,ChinesePharmacopoeia2010Edition,tostudythecharacter,identification,inspection(relatedsubstances,dissolutioncheck,Microbiallimittests,etc.)anddeterminationetc,andoptimizetheirresearchmethods,enrichandimprovethequalityofpharmacopoeiastandards.华中科技大学硕士学位论文4Results:Establishingthequalitystandardofdihydroartemisinintablets,improvingthedissolutionanddeterminationmethodsofChinesePharmacopoeia2010Edition,enrichthequalitystandardofpharmacopoeia.Throughtesting,thefourbatchesofsamplesweremeetingprovisions.Part3StudyofstabilityofdihydroartemisinintabletsObjective:Toexaminethegoodsintemperature,humidity,packagingandotherconditionsofstability,understadtheproductqualitylawofchangeovertime,provideascientificbasisforpharmaceuticalproduction,packaging,storage,transportation,etc,establishthevalidityoftheproduct,accordingtopharmacopoeiaAppendixrequirements,studyingthekeyprojectsofqualitystandardsfordihydroartemisinintablets.Methods:Fromtheprojectofcharacter,identification,examinationanddetermination,usingimpactfactortests,acceleratedtestingandlong-termpilottestingtostudyhestabilityof4batchesofpilotsamples.Results:Thisproductisstableinhightemperature,highhumidityandunderlightconditions,alsostableintheacceleratedtestsfor6monthsand24monthsoflong-termtests.Itshowedthenatureofproductwasstableandmettheneedsofclinicaluse,itwastemporarilyvalidfor24months,sealedfromlight.Conclusion:Thisproductcombinesthecharacteristicsofcommercialsamples,fromtabletweight,hardness,friability,stabilityanddissolutionprofilesimilaritytootheras