工艺验证与数理统计

工艺验证与常用数理统计方法第一节工艺验证一、概述(一)目的工艺验证的目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品，即通过验证，证明被验证的产品工艺处于“受控状态”。产品质量受众多因素的影响，每个工序常归纳为人、机、料、法、环五大因素，剂型不同、品种不同，其质量特征、工艺条件也不同，所以应有不同的工艺验证方案，指定合理的验证验证标准，确保工艺验证的有效性。工艺验证是确保质量目标的关键要素，其重要性可以从以下三项产品质量保证目标反映出来。1.产品的设计和产出应符合优质、安全和有效的原则产品设计是产品质量产生阶段，即产品的开发过程，设计质量约占全部产品质量的40%，要以工艺验证来证明设计能满足产品质量要求。2.产品质量应在药品生产全过程中形成药品生产全过程中包含了人员、硬件、软件、监控等影响因素，要以工艺验证来证明药品生产全过程能按[规范]要求生产。3.生产工艺中的每一个环节都能得到控制以工艺验证来证明工序处于受控状态，药品生产全过程能得到有效控制，保证最终产品质量。(二)意义验证是正确地、有效地实施GMP的基础，也是实现“预防为主”的有效措施。具体体现有：1.验证是一个证实或确认设计的过程。设计要符合产品优质、安全、有效的原则。2.验证是一个确立文件的过程。验证前要有文件的草案或初稿,如工艺规程、标准操作规程、批生产记录、内控标准、检验操作规程等；通过验证来证明文件的适用性。3.验证是一个提前发现问题的过程。验证时可做”最差条件试验”、“极限试验”和“挑战性试验”等。(三)验证与确认验证：通过检查和提供客观证据，表明规定的要求已经满足的认可。确认：通过检查和提供客观证据，表明一些针对某一特定预期用途的要求已经满足的认可。上述定义说明，确认是验证全过程中的部分内容，几个确认过程可完成整个验证，如设备验证含预确认(设计确认DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）。(四)工艺验证与工艺试验工艺验证与工艺试验是产品开发过程中两个不同阶段，总目标一致，阶段目标不一样。具体见附表1附表1工艺验证与工艺试验区别表时段内容目的工艺试验工艺验证工艺开发过程中正式投产前工艺条件优选试验工艺条件的稳定性考察确定最佳工艺条件证实设定的工艺条件稳定、可靠二、工艺验证方式与条件工艺验证和其他验证一样，其方式可分为前验证、同步验证、回顾性验证和再验证等。(一)前验证前验证是指新产品、新工艺等正式投产生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。对新产品来说前验证是产品开发的终点，正式生产的起点，是较全面的验证，也是最基本的验证，一般对生产要求高的如无菌制剂或历史资料不足的产品采用前验证。常用于：①产品要求高或有特殊质量要求的产品；②靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；③缺乏历史资料的新产品、新工艺等。1.采用前验证应具备以下条件（1）有较充分和完整的设计开发资料(文件草案)；（2）有试验记录,记录中反映出数据没有明显的异常波动情况；（3）设计参数已经过优选确定,控制范围已明确；（4）产品的稳定性试验已有结论。2.步骤（1）预验证先以草拟的工艺规程中试，试产的(中间)产品进行稳定性试验考察产品质量稳定，确认工艺条件的合理性；（2）运行验证依据中试和产品质量情况，确定商业批件的试生产，确定现行工艺规程的适用性，试生产后(中间)产品进行稳定性试验得出结论；（3）性能试验试生产三批，验证现行工艺规程的可控性和重现性，必要时,调整有关工艺条件和参数，产品经稳定性试验，考察工艺条件的稳定性，得出结论；确立正式工艺规程，批准后，交付生产使用；（4）产品验证针对产品，按工艺流程进行全过程的系统验证。（二）同步验证同步验证是指生产中某项工艺、产品等运行的同时进行的验证。１.条件（1）各环节生产操作的工序能力较充分。如：取样计划、检验方法已经验证，有检验、监控SOP等，工艺的可控性和重现性好；（2）生产条件较稳定，有相当的经验和把握；（3）过程监控计划较完善；（4）相关内容的验证结论稳定、可靠。２.步骤同步验证可用于新产品和老产品的工艺验证和产品验证。（1）确定验证对象；（2）确定验证的文件依据；（3）确定变量标准及限度范围；（4）确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；（5）确定取样、检测、数据分析方式和方法；（6）按规定进行验证试验并记录；（7）有数据分析、结果、结论、评价等；（8）批准结论。（三）回顾性验证回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。１.条件（１）历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据。以选定的统计分析方法决定取样数据量。取样数据应符合统计分析方法的要求，如系统条件基本相同、反映数据的连续性等。（２）有以数值表示的、可以进行统计分析的检测结果。（３）产品的质量数据能确切地反映出相应的工艺条件。如含量对应混合的装量、时间，水分对应烘干的温度、时间、方式等。（４）有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。２.步骤（１）确定验证对象；（２）根据验证对象确定选用的历史资料（批生产记录、批检验记录、过程监控记录及其它等，资料按批、年、月、日、班等记录）；（３）按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；（４）按规定方法进行数据汇总、整理；（５）按统计规律进行数据分析；（６）按判断原则得出结论；（７）结论经规定程序审核、批准；（８）按提供的信息改进、提高。回顾性验证的重点是一定要进行分析、判断，根据结论意见改进，不能只统计出一个图、一张表，有问题也不分析，失去了验证的意义。（四）再验证再验证是指对已经验证过的生产工艺、产品等，在生产一定周期后进行的验证。以下情况常需进行再验证：（１）关键工艺生产一定周期后；（２）影响产品质量的主要因素发生改变时；（３）趋势分析中发现有系统性偏差；（４）批次量发生数量级变更；（５）法规要求或体系认证需要再验证。三、工艺验证的相关内容工艺验证涉及的相关验证，包含了药品生产验证的全部内容。其中厂房、设施、设备、物料、清洁、检验等验证是药品生产验证的基础，而设备的性能确认、剂型的工艺验证和品种的产品验证都涉及到工艺参数的确认。该工艺参数是否满足产品质量要求，要以产品的性能验证来确认。所以有时候可以将这三项验证结合进行。（一）厂房验证（二）设施验证（三）设备验证（四）物料验证药品生产的物料验证主要是对物料质量的确认，包括对主要辅料和包装材料的确认其验证内容有：１.物料供应商质量体系的评估。企业需明确评估组织、评估内容等，中药材外加工同样要对外加工单位的质量保证体系（QAS）进行审核；２.物料稳定性试验，可定出物料存储期；３.物料预验证时可做极限试验，以确立内控标准，此内控标准能确保物料有细微变化时，不会影响最终产品质量。（五）清洁验证（六）检验方法验证（七）产品验证产品验证（产品性能验证）按每个品种进行，是在各工序工艺验证合格的基础上进行系统的全过程的工艺验证。旨在证明全过程的生产工艺所生产的产品符合预定的质量标准。产品验证是验证工作的最后阶段，也是对药品生产各项验证工作的综合考察，实际上对新产品来说，是在特殊监控条件下的试生产。产品验证后应进行技术检验，证明综合验证的有效性。技术检验内容：１.批准的规格标准（药品标准）与实际合格产品比较；２.确定检验方法的有效性，才能证明产品合格的有效性；３.确定规格标准（内控标准）改变的控制程序等。（八）计算机验证证实计算机系统能按设计程序持续、可靠、稳定地运行。１.验证内容自动控制（工艺、质量检验、在线清洗、在线灭菌等）批次追踪过程管理（中间产品控制、成品放行等）基础数据控制（生产处方、批生产文件、信息处理等）２.验证程序（１）预确认系统定义－确定整个系统的流程；系统设计－编制功能需求（含总体设计及详细设计）；软件设计－软件系统的开发和管理。（２）安装确认与运行确认证实系统或各部件在规定范围内运行的正确性和精确性。（３）性能验证：①基础数据验证－所有数据应检验并审批确认，如控制点、数字变量、计时器等；②系统验证－测试全系统功能应符合设计要求；③工艺验证－工艺过程控制系统、实验室用系统、数据储存系统、检索系统等的验证。（４）再验证当系统发生变更或使用一定时间后再验证。（５）验证文件：技术文件－验证方案、记录、报告、审批、证书等；管理文件－安全规程、操作规程、维护及检修规程、培训规程等。不管何种验证，参与验证人员一定要经过培训，熟悉验证工作内容和要求、验证程序、验证中的职责和职能等。附图１各项验证的相关示意图四、工艺验证程序１.确定验证项目根据企业验证计划，提出具体验证项目，会审、批准后立项。２.制定验证方案方案由各验证项目小组负责起草，并根据专业分工，分别编制。３.组织实施验证：（１）准备工作－设备、仪器、试剂、物料、标准器及SOP等；（２）修改或补充方案－实施中需修改或补充方案的，应有正式报告，批准后执行；（３）填写记录－实施情况认真记录在事先设计好的表格中，仔细分析；（４）小结与评价－分阶段做好小结与评价工作。４.验证报告及审批（１）核对审查－按照验证方案，核对各阶段的验证工作；（２）整理汇总－数据整理分析后，以技术报告形式总结验证结果；（３）验证报告－小组编制验证报告，并提出最终评价和结论；（４）审核批准－验证总负责人审核、批准并签署意见。５.发放验证证书验证总负责人签发验证证书。６.验证文件管理验证立项、方案、记录、报告、证书等验证项目文件应归档保管；验证后确立的各项技术和管理文件按企业“文件全过程管理规程”批准后下达（详见六、工艺验证文件）。７.再验证按验证报告中再验证计划定期实施。五、工艺验证内容排除相关内容验证后，工艺验证的内容主要有以下三项：１.工艺参数的可控性与重现性工艺验证时的工艺参数已不允许优选，对关键的工艺参数，在验证试验中进行考察，所确定的工艺参数是否可控，其重现性是否稳定等，这对验证结果非常重要。２.收率与物料消耗的稳定性各工序的收率、成品率及物料消耗的稳定，也证明了工艺的稳定，所以工艺验证时，应有规定的收率指标和合理的限度范围。３.中间产品与成品质量的符合性产品质量符合内控质量标准要求，验证时选择控制标准非常重要，标准应能确实反映工序的工艺条件。４.注意事项（１）有各种岗位标准操作规程，包括检验操作规程等草案和各种记录，经验证后有否修改，修改后应重新试验，直至认可，正式按规定确立；（２）各工序确认内容的测试项目应有较强的针对性；（３）收集数据应仔细、清楚，能反映事实，并经过统计分析，证明数据的有效性；（４）慎重选用“最差条件试验”或“极限试验”；（５）试验有足够的重复次数，证明其重现性；（６）分清“时间”是工艺参数还是设备耐用性考察；（７）试验中不应有工艺参数的优选试验内容。六、工艺验证文件工艺验证文件应包括验证管理文件和验证项目文件两部（一）验证管理文件１.验证管理规程２.验证组织机构３.验证机构及人员职责４.验证项目计划、立项、审批程序５.验证方案的编制与审批程序６.验证组织实施SMP７.验证文件归档保管SMP８.其它示例：（１）验证管理规程提示内容：①验证含义、条件、注意等②验证机构与职责③验证范围（结合企业生产剂型、品种提出）④验证程序（计划、方案、审批、记录、总结、分析、报告、结论、审核、批准、证书、文件、归档、保管等）（２）验证组织机构：见附图２附图２：验证组织机构（３）验证机构的主要职责：①制定和修订验证管理规程；②制定验证计划，并监督实施；③组织验证方案和验证报告的会签和审核工作；④日常验证活动的组织和协调；⑤参加有关项目的验证活动；⑥验证文件管理工作等。（４）验证组织实施①必须是批准的验证方案；②参加验证人员的培训、考核，确认经过培训的人员能严格执行方案、认真记录；③做好验证前的准备工作（物料、场地、设备、标准器、测量仪器、取样器具及验证标准文件和记录等）；④需调整或补充方案应经批准；⑤数据进行统计、分析，总结报告内容完整、结论明确；⑥文件归档，正式确立的文件要执行企业“文件全过程管理规程”的规定。（二）验证项目文件1.验证方案（