工艺验证及无菌转移

2019/10/31工艺验证及无菌转移重点议题法规要求验证定义验证目的工艺验证的原则工艺验证与风险管理工艺验证的分类工艺验证过程无菌转运及产品转运2019/10/32一、法规要求第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。2019/10/33一、法规要求第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。2019/10/34二、验证定义证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。（新版GMP）“指有文件证明的，按照生产工艺并在规定的参数进行操作能够有效的始终如一的生产出符合质量标准和质量特性的中间体和原料药”（ICHQ7）2019/10/35二、工艺验证定义建立书面的证据，高度保证规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品(FDA1987）书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。(EU2001)规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。（PIC/S2001）2019/10/36建立文件证明提供高度的保证一个特定的工艺过程会始终如一地生产出一种符合预定规格及质量的产品二、工艺验证定义通过总体规划和实施方案在生产工艺允许的范围内多次取样并检验用文件形式批准的产品工艺及产品质量标准2019/10/372019/10/3三、工艺验证的目的保证产品安全有效，保护病人生命及健康符合法律法规的要求降低质量成本2019/10/38工艺验证的成本与收益•高额的验证成本，隐性但巨大的商业效益•员工对生产工艺更好地了解,提高工作效率•减少偏差发生率，降低返工/退货的批次，避免召回•更高的一次性正确率2019/10/392019/10/310工艺验证文件=方案和记录证据=良好的科学性和扩大抽样一致性=由相同的工艺多次批的生产预先制定的=产品的生产的了解2019/10/311工艺验证不是!一个实验优化研究工艺改进方案生产能力研究“最坏状况”测试2019/10/312一致性的证据一个经证实的，不是探索的工艺2019/10/313工艺验证制剂Vs.APIs验证所有的生产步骤，包括清洗，称重，称量，混合，总混，填充，包装和帖签验证对API的质量和纯度有影响的关键工艺步骤制剂APIs2019/10/314关键的定义“一个工艺步骤，工艺条件，检测要求，或任何其它相关的参数或项目，这些必须被控制在预先设定的标准中以确保符合其质量标准。”四、工艺验证十大原则1)充分的验证准备工作2)工艺验证并非试验3)必须对验证工艺深刻理解4)确定验证对象和范围5)确定关键工艺参数2019/10/315工艺验证十大原则6)确定验证批次7)确定取样计划8)确定测试项目9)明确责任10)讨论2019/10/316171）充分的准备工作有完善的操作标准；分析方法经过验证；关键检测仪器经过校验；生产设备设施/公共服务系统经过验证；现场有批生产记录操作人员经过培训，并获得相应资质；完成实验性工作2019/10/317182）工艺验证并非实验验证的目的在于建立工艺的一致性；验证中的相关工艺参数必须进行良好的定义；验证发现参数偏差后的处理2019/10/318193）必须对验证工艺深刻理解对于工艺的理解直接影响到工艺验证执行下列内容非常重要整个工艺分为几个阶段；每个阶段需要达成哪些目标；如何对这些目标进行衡量；有哪些因素会对过程的结果造成影响。2019/10/319204）确定验证对象和范围确定验证范围•列出所有的产品清单，包括不同的规格•列出所有的工艺流程•列出所涉及的所有生产设备和介质明确验证的起点与终点2019/10/320214）确定验证对象和范围工艺验证又是产品验证，不同的产品必须分别进行验证。•对于同一种产品存在不同的浓度或灌装规格，则需要根据列出的表格进行风险评估，减少工作量。明确验证的范围，待验证工艺是否包括其他工艺•例如冻干粉针剂其灌装部件的灭菌工艺2019/10/321225）确定关键工艺参数•关键工艺参数：能够影响关键工艺属性的参数•关键工艺指标：产品可以衡量的属性，这个属性将影响产品的安全，有效。举例：以一个特定的配液工艺来说，溶液温度必须严格进行控制；如果温度过高，将可能导致产品的变性降解关键工艺参数=温度关键工艺指标=降解产物限度2019/10/322235）确定关键工艺参数可以从以下各方面确定和获得各类相关参数：进行新产品研发的相关部门；以往的生产加工经验；厂房、设备设施的相关数据。2019/10/323245）确定关键工艺参数关键工艺参数应经受恶劣条件挑战，以此证明其工艺适用性用风险评估的方法确定恶劣条件，而非简单的挑战所有关键参数的极限恶劣条件应是发生概率较大的情况，不是百年一遇的情况2019/10/324256）确定验证批次同一工艺所有品种及规格必须得到验证验证批量应与商业批相同或具有代表性通常对于一个工艺，至少3批验证批被认为是可接受的2019/10/325267）确定取样计划取样地点取样方式取样工具样品数目样品规格样品标签样品储存2019/10/326278）确定测试计划一般是以加强的方式，测试更密集应至少涵盖将来例行检测项目可接受的标准必须是：清晰明了可操作性强条理清楚相关性强2019/10/327289）明确责任在验证开始时明确职责，并文件化谁组织验证谁组织生产谁对样品进行检测谁对结果进行汇报谁撰写相关报告2019/10/3282910）讨论讨论对于工艺验证的成败有着直接影响建立一个跨功能的验证团队讨论验证方案QA:GMP与检测资源方面稳定性:可能需要制订额外的稳定性检测方案生产:资源、时间表等法规规范:相关的法规规范产品工艺:在引进新产品新工艺时尤其重要确保所有相关人员在制订草案的时候就参与咨询讨论2019/10/32930五、工艺验证与风险管理利用风险识别，识别需要验证的工艺，工艺的范围，其他牵涉的工艺评估风险确定关键工艺参数和验证的项目验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险通过验证后的培训分享已知的风险2019/10/330六、验证的分类前验证（预验证）•概念：前验证是正式投放前的质量活动，系指在某工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。•前验证的意义：前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件。它是一个新品种开发计划的终点，也是常规生产的起点。2019/10/331同步验证同步验证•概念：同步验证是生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到设计要求的活动•采用这种验证方式的先决条件有完善的取样计划，即生产及工艺的监控比较充分有经过验证的检验方法，灵敏度、选择性、准确性、重现性和可靠性等比较好对所有验证的产品或工艺已有相当的经验和把握2019/10/332回顾性验证回顾性验证•概念：回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控以积累了充分的历史数据，可采用回顾性验证的方式2019/10/333回顾性验证•回顾性验证应具备必要的条件一般应有10-30批的数据，数据量越大，越有助于验证结果的可靠性检验方法应可靠，检验结果应当定量化，以供统计分析生产记录符合GMP的要求工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态。如原料标准，洁净区的级别，分析方法，生物控制等2019/10/334再验证再验证•概念：再验证是指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种物料已经经过验证并在使用一个阶段以后再进行验证，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的再次验证•再验证进行的情况关键设备大修或更换批次数量级的变更趋势分析中发现有系统性偏差生产作业有关的变更2019/10/335七、验证全过程制定工艺过程公用设施/附属设备确认安装确认/操作确认结果性能确认(工艺验证)结果已验证的工艺过程工艺过程制定或修改失败原因分析失败失败通过通过*但不是每次整个过程需要进行重复，应根据需要判定。2019/10/336工艺过程的标准及相关培训记录批生产记录/设施历史记录原材料/成品的质量标准质量检验取样计划实验室测试方法，相关的方法验证及培训记录工艺验证包含的基本文件2019/10/337性能确认(工艺验证)活动流程图流程工艺流程评价工艺参数评价选择重要工艺参数验证过程设计确定取样计划校准仪表及记录选择分析方法设备IQ/OQ确认批记录评价取样方法/分析方法验证SOP/人员培训重要支持系统原材料,包材确认要素2019/10/338性能确认活动流程图初试的验证方案验证方案的确认确定的验证方案验证实施及报告2019/10/339在验证某一工艺过程和产品制造之前，必须确认所用的设备等都在所要求的工艺参数范围之内确认IQ/OQ已经完成，并符合必要的验证标准确认运行范围－最大与最小范围区间，能确保进行始终如一地操作设备SOP及预防维修计划已完成IQ/OQ状态的确认2019/10/340检查工艺设备及生产过程所附的各种仪表，确保在校验的有效期内复核以前的校验记录，确保校验正确计量器具的校验和记录2019/10/341工艺过程能够正常运行收集工艺过程相关的所有记录评审以下内容：•工艺过程与操作与要求是否一致•所有关键过程的文件记录•关键数据如数量的计算等•对于关键的工序要有足够的详细说明以保证工艺过程严格地重现批生产记录的评审2019/10/342比较典型的批记录差错：•设定点的单一数据•原材料的供应商及改变未经过确认正确的条件：•所有的设定包括一个范围或允许的公差•对于供应商及原材料的质量标准必须经过验证确认批生产记录的评审2019/10/343编制工艺过程操作及设备标准操作程序确认与生产相关的人员均已得到培训如果操作设定包含在标准程序中，则必须严格执行操作程序如果可能，用批生产记录和标准操作程序共同来确认生产过程标准操作程序及培训记录的确认2019/10/344工艺流程复核与确认包括的内容:•设备•仪表和控制•原材料/中间产品•批生产记录/设备历史记录•标准操作程序•中间产品/成品的检验工艺流程图的复核与确认2019/10/345用标准操作程序和工艺规程(或批生产记录)构成工艺流程图流程图从第一个工序开始,包括以下内容:•工艺过程中每一个工序所使用的主要设备•关键工艺参数控制范围•进入下一工序的条件•工艺过程中每一步工序物料的投入与产出•工艺过程中每一工序均进行质量控制工艺流程图的复核与确认2019/10/346确定所有关键中间产品和成品的质量标准确定在整个过程过程及最终产品取样要求和检验方法采用此确认能够使得关键产品在工艺过程中的严格管理和放行重要的工艺过程质量标准可采用比对的方法工艺指标的的确认2019/10/347使用已复核的工艺规程(或批生产记录),保证所有的设定点与在流程内的各种工艺参数,确定关键的工艺参数在每一个数值后确定变量是否符合:•受控制的•可改变的•可观察的选择关键的工艺