无菌工艺WHO

Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November20091AsepticProcessing无菌工艺MrsRobynIsaacsonManufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November20092无菌工艺过程—概要•一些药品必须是无菌的：–注射剂，眼科用药，输液及血液制品。•无菌产品主要分为两大类–最终灭菌产品–用无菌工艺过程生产的非最终灭菌产品Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November20093无菌工艺过程•目的为维持由无菌部件装配产品的无菌性，维持操作条件的无菌性，以避免微生物污染。无菌工艺过程—概要Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November20094目的•回顾无菌制剂生产过程所需关注的特别事项：–生产环境•洁净区•人员–药液制备和过滤–药液除菌过滤前的微生物负荷–过滤器完整性测试和验证–生产设备和内包装材料的准备和灭菌–灌装过程–无菌工艺过程验证–隔离器，吹灌封技术，大批次产品生产时的特别注意事项无菌工艺过程—概要Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November20095生产环境洁区划分–各级比较WHOGMPUS209EUSCustomaryISO/TC(209)ISO14644EECGMPGradeAM3.5Class100ISO5GradeAGradeBM3.5Class100ISO5GradeBGradeCM5.5Class10000ISO7GradeCGradeDM6.5Class100000ISO8GradeD表格1Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November20096生产环境洁区划分–以空气悬浮粒子划分（表格2）Grade静态n动态每立方最大允许粒子数/m30.5-5.0µm5µm0.5-5.0µm5µA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000未定义未定义静态--生产设备安装就位并空运行。动态--安装就位的设备根据预定的模式进行运行，现场并有规定数量的人员进行操作。Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November200974个级别的洁净区•D级区等同于10万级，ISO8级–用于执行无菌生产工艺过程非关键性生产操作，如部件清洗后处理。•C级区等同于10000级或ISO7级–用于执行无菌生产工艺过程非关键性生产操作，如药液过滤前的配制。•B级区等同于100级或ISO5级–用作A级区的背景环境，如层流台所在的房间。生产环境Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November20098•A级区等同于100级(美联邦209E),ISO5(ISO14644-1):–用于高风险操作，如产品灌装，放置胶塞锅，敞口的西林瓶，无菌物料的处理，无菌连接，半压塞产品往冻干机内的装载转移。–通常由层流工作台来确保生产条件•每一级别的洁净区都有微生物和空气悬浮粒子的接受标准–空气悬浮粒子的标准参见表格2生产环境Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November20099•可存活微生物的限度（微生物污染）级别空气浮游菌(CFU/m3)S90mm沉降菌(CFU/4小时)55mm接触碟(CFU/碟)手指取样(5个手指)(CFU/手套)A3333B10555C1005025-D20010050-表格3–上表数值为平均值–单个沉降碟放置时间小于4小时•数值只作参考，并不代表标准•应对微生物污染水平设置警戒和纠偏限度，并进行趋势分析以评估生产设施的空气质量。生产环境Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November200910环境监测•物理参数–粒子–压差–换气次数，气流模式–自净/恢复时间–温度和相对湿度–风速生产环境Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November200911生产环境环境监测--物理参数•粒子–对于粒子的监控主要是因为它们能造成污染和携带微生物–对于灌装和加塞等关键生产过程，应在同一层流下里离工作位置不超过30厘米的范围内对这些关键环境进行监测。–推荐使用远程控制探头进行的连续监测–有些工艺过程会产生粒子，如粉末分装，粒子监测就比较困难–需要设定恰当的警戒和纠偏限度，监测结果超标后应明确纠偏措施。Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November200912环境监测–物理参数•压差–不同级区相邻房间的压差应为10-15帕（门关闭情况下）–最关键的区域应设定最高压差值。–压差应该被连续监测并频繁记录。–压差异常时应该有声音报警。–任何偏差都应该进行调查，并评估对空气质量的影响。生产环境Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November200913生产环境环境监测–物理参数•换气/气流模式–关键区域的气流应为单向流（层流），并有足够的风速以保证能及时吹走灌装/加塞过程中产生的粒子–B/C/D区域的房间通常要求每小时至少换气20次。•自净/恢复时间–在操作完成后，A级区需要在20分钟“自净”后能够达到静态粒子水平（指导值）–当A级区有产品或敞口容器暴露是，空气悬浮粒子计数必须符合“动态”要求。Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November200914生产环境环境监测–物理参数•温度和相对湿度–环境温湿度不应很高，以免引起操作人员的不舒适（容易产生粒子，如18°C）•气流速度–层流台在操作位置的风速应在约0.45m/s±20%范围内Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November200915生产环境人员控制•确保洁区内人数最少–特别在无菌工艺生产过程•检查和管理活动在级区外完成。•培训包括清洁和维修人员在内的所有人员–初始培训和定期培训–生产知识，个人卫生，微生物学–进入洁区的工作人员需经过正式的验证和授权。•特殊事项–外来人员的监管–去污染的规程（如处理动物组织材料的工作人员）Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November200916生产环境人员控制(2)•高标准的个人卫生和清洁–有疾病和开放性伤口时不得进入洁区•定期进行健康检查•不得有粒子脱落，人员移动应该缓慢和受控•不得带入微生物风险•不得将非洁区服装带入洁净区域，进入洁区前应该进行更衣•更衣和洗衣规程•不得佩戴手表，首饰和使用化妆品•灯检人员需要定期进行视力检查Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November200917生产环境人员控制(3)•适当的着装–D级区•头发，胡须需要被遮盖•防护工作服和鞋子–C级区•头发，胡须需要被遮盖•连体或者分体式衣服（覆盖手腕，高领），鞋子或鞋套•不得有纤维或粒子脱落–A/B级区•头套，头发胡须需要被遮盖，口罩，手套•不得脱落纤维，不易藏纳粒子（避免在操作时有颗粒脱落）Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November200918人员控制(4)•非B/C级区的衣物不得存放在通向上述区域的更衣间内•每次进入洁区进行更衣，或至少每天更换一次服装（需有数据支持）。•每次进入需要更换手套和口罩•操作时频繁对手套进行消毒•衣物清洗-洗衣设施需要分开•没有破损，根据验证的程序进行清洗和灭菌•进行操作人员的日常微生物监测生产环境Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November200919无菌工艺过程•无菌工艺过程中，每个部件都需要灭菌，或者几个部件组合在一起灭菌。–最常见的工艺是溶液制备后进行除菌过滤，然后灌装到无菌容器中（如主药和辅料溶于WFI）–也可以包括无菌混合预先灭菌的物料，并分装到无菌容器中–也可包括分装预先灭菌的无菌粉末•干热或辐射灭菌•将除菌过滤后的无菌溶液进行无菌的操作，完成结晶或沉淀步骤–该工艺处理过程需要更多的操作步骤，污染风险更高Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November200920溶液配制和过滤•溶液除菌过滤需要在C级区环境进行•如不进行过滤处理，溶液配制需要在B级区背景下的A级区中进行（如油膏剂，面霜，混悬剂和乳膏剂）•药液需要使用0.22μm孔径以下薄膜过滤器过滤到预先灭菌过的容器内。–过滤器去除细菌和霉菌–无法去除所有的病毒和支原体•过滤需在正压条件下完成无菌工艺过程Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November200921无菌工艺过程溶液配制和过滤（2）•应考虑采用热力学处理以作为无菌过滤工艺的补充•推荐使用双重过滤或在灌装之前设置第二个过滤器•过滤器不得脱落粒子，石棉材质的过滤器不应该被使用•除非通过验证，否则同一过滤器不该使用超过一天•如果大批量产品药液储存在密封容器里，呼吸口应该用疏水材质的除菌气体过滤器Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November200922无菌工艺过程溶液配制和过滤(3)•每个工艺过程应该设定时间限度，如：–药液开始混合和灭菌（过滤）之间的最长时间–过滤后药液在灌装开始前的最大储存时间–产品在生产线的暴露时间–灭菌后容器和部件的存放时间–避免微生物渗透过滤器而设定的产品过滤时间–对于澄清药液和去除粒子的上游过滤器需要设定最长使用时间（否则会导致微生物附着滋生）Manufactureofsterilemedicines–Advance