5、验证与设备验证

验证与设备验证主讲：柴海毅课程概要：验证的由来验证的法规要求验证的内容验证范例课程概要：验证的由来验证的法规要求验证的内容验证范例质量管理基本方法一：指导思想：产品质量是检验出来的标志：抽样检验理论关注点：样品检验质量管理基本方法一：抽样检验的应用抽样检验：通过样本，推断整体。抽样检验是数理统计的分支，它用尽量少的样本尽可能反映全部产品的质量。质量管理基本方法一：抽样检验的统计理论：1）抽样方案是对总体质量要求设计出来的。2）样本质量标准（不合格品率）不一定等于总体的质量标准（不合格品率）。3）抽样检验不能保证接收批中的产品都是合格的。质量管理基本方法一：美国国家军用标准：MIL-STD-105MIL-STD:Militarystandard缩写MIL-STD-105A：1950定为美国国家军用标准MIL-STD-105B：1958修订MIL-STD-105C：1961修订MIL-STD-105D：1963修订MIL-STD-105E：1989年发布的第五个版本质量管理基本方法一：样品抽样检验的结果是判别药品质量的唯一法定依据。样品按USP(美国药典)和USP-NF（国家处方集）的要求检验合格，即判合格；反之，则判为不合格。质量管理基本方法一：FDA的观点：一个科学的、庞大的抽样计划，通过扩大抽样检查的办法可以实现保证药品质量的目标，质量管理基本方法一：FDA面临新的挑战-样品是否有代表性-抽样检验不可能发现药品生产中的污染/混淆-低剂量高活性药物的混合是否均匀-无菌药物的灭菌是否有效……质量管理基本方法一：抽样检验的困境：抽查批号的产品、其相应的原料、半成品及成品均经过抽样检验且检验结果符合标准，抽样和检验方法方面毫无问题。但FDA查不到所采用的工艺能始终如一地生产出符合规定质量标准产品的证据。质量管理基本方法一：FDA官员的感慨：“我们这些药政管理的官员，经历了许多年的经验和教训之后终于明白，我们在制订法规过程中并没真正研究过工艺过程的本身，……我们以往的立足点是在质量检验上，而不是在质量保证上”。质量管理基本方法一：FDA的结论：“工艺验证应当是我们的立足点。”产品质量是生产出来的，不是靠检验来的。质量管理基本方法二质量管理基本方法二：质量管理基本方法二：指导思想：产品质量是生产出来的标志：工艺验证关注点：IQ/OQ/PQ质量管理基本方法二：企业供应商/企业企业企业安装运行性能IQOQPQ购买前使用前使用后维护OQPQDQURS设计用户要求1234质量管理基本方法三：PAT-一种基于风险管理的方法质量管理基本方法三：指导思想：产品质量是设计出来的标志：工艺设计/成品设计关注点：质量应当建立在生产过程之中，应该来自于良好的过程设计（质量不是来自产品测试，而是源自精心设计的生产过程）。质量管理基本方法三：质量问题并不存在于生产过程中。相反，产品质量是在进行产品设计时就决定了的固有的和内在的特征。质量管理基本方法三：风险管理要解决的问题1、风险在哪里2、控制风险3、应对潜在的风险PAT的三个基本观点：1、质量是设计出来的2、仅中控和成品检验不足以保证质量3、对制造的每一步都要进行控制FDA的PAT定义：它是这样一个体系，它通过对原材料和中间品关键性质量品质和性能特征进行及时计量，设计、分析和控制加工制造，确保最终产品质量。推进PAT的目的：1、是提高生产效率和产品质量。2、营造一个良好的监管环境。PAT制订了一整套的设计、分析和控制规则，通过评测原材料和生产过程中的材料的质量，保证最终产品的质量。PAT有望提高制药行业的质量、效率和利润以促其振兴。FDA的指南:FDA的指南:FDA的指南:FDA的指南:课程概要：验证的由来验证的法规要求验证的内容验证范例1．2010GMP验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。2．WHO，GMP验证：证明任一程序、加工、设备、物料、活动或系统能得到预期结果，并且有文件记录的活动。3.FDA，GMP验证：是要有足够的证据，能证明这一工序将始终如一地产生出符合预定质量要求的产品，并把这些证据形成文字。验证的概念：第一百三十八条企业应确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能得到有效控制。确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。2010GMP第七章确认与验证：第一百四十条应建立确认和验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认(DQ)应证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认(IQ)应证明厂房、设施和设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认(OQ)应证明厂房、设施和设备的运行符合设计标准；2010GMP第七章确认与验证：（四）性能确认(PQ)应证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能持续符合标准。（五）工艺验证(PV)应证明一个生产工艺按规定的工艺参数能持续生产出符合预定的用途和注册要求的产品。第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。2010GMP第七章确认与验证：第一百四十七条应根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经过审核、批准。确认或验证方案应明确职责。第一百四十八条确认或验证应按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。第一百四十九条应根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。2010GMP第七章确认与验证：6.必须制定相关的验证方案，详细说明确认和验证将如何进行。方案应当经过审核和批准。验证方案应详细描述关键步骤和可接受标准。7.应按照确认和/或验证方案编写验证报告，汇总获得的数据和结果、对观察到的偏差进行评估、得出必要的结论，提出必要的的纠偏措施。确认/验证方案中的计划的变更，应有相应记录并有适当的解释。8.确认完成且结果令人满意时，应有书面批准，同意进入下一步的确认和验证。欧盟GMP（WHO附录4）附录15：确认和验证设计确认（DQ）9.新设施、系统或设备验证的第一个步骤为设计确认。10.应论证设计符合GMP要求，并应有相应的记录。欧盟GMP（WHO附录4）安装确认（IQ）11.新的设施或改建的设施、系统或设备需安装确认。12.安装确认应包括但不限于以下方面：①根据最新的工程图纸和技术规格/标准说明书，检查设备、管道、共用设施和仪器安装；②校验要求；③收集及整理（归档）由供应商提供的操作指南、维护保养手册；④材质证明的确认。欧盟GMP（WHO附录4）运行确认（OQ）13.安装确认之后，应接着进行运行确认。14.运行确认应包括但不限于以下方面：①根据生产工艺、系统和设备的相关知识制定OQ方案并进行测试；②测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，有时称这种条件为“最差条件”。欧盟GMP（WHO附录4）15.运行确认包括：按照校准、操作运行和按规程进行清洁、对操作人员培训、进行预防维护保养，这些内容结束后，运行确认才算完成。欧盟GMP（WHO附录4）性能确认（PQ）16.性能确认应在安装确认和运行确认完成之后进行。17.性能确认应包括但不限于以下方面：根据对生产工艺、系统和设备的相关知识制定性能确认方案，使用正常生产的物料、适当的替代品或者模拟产品来进行测试；欧盟GMP（WHO附录4）应在一种或几种条件之下进行测试，测试的操作条件应包括运行操作的上下限。18.虽然性能确认有时被描述为一项独立的验证活动，但在一些情况下，可以将性能确认与运行确认结合进行。欧盟GMP（WHO附录4）课程概要：验证的由来验证的法规要求验证的内容验证范例验证与确认：验证的对象：生产工艺、操作规程和检验方法方法：回顾性验证和同步验证。确认的对象：厂房、设施、设备和检验仪器方法：前验证和再验证。URS用户需求标准：用户需求标准URS（userrequirementspecification）：是指使用方对厂房、设施、设备和检验仪器等硬件设施系统等提出的自己的期望使用需求说明，这个需求综合根据自己的使用目的、用途、环境等提出自己具体的方案，设备供应商依据客户提供的URS方案进行设备设计（或确认自己已经完成设计的设备能符合需方的要求），待客户完成DQ（设计确认）后，再进行设备的制造。URS容易出现的问题：良好的URS设计确认是书面确认该设备的设计能够满足用户需求。质量管理人员需要批准设计确认报告，报告批准后，对设计的任何变化需要提出正式的变更申请。设计确认（DQ）安装确认是确认所有可能影响产品质量的设施、设备的各个方面都要符合要求（例如结构、材料）并且正确安装.安装确认方案应确认设计与实际安装相一致，安装确认方案必须在进行安装确认前批准，并由经过培训的人员才可以执行。安装确认（IQ）IQ：预先确认的要求图纸的检验文件的检查设备的检查仪表的检查仪表校验的检查安装检查接触产品的材质检验相关服务系统的检查硬件和软件安装检查备件清单流体清单过滤器检查总体视觉检查运行确认是确认设备所有可能影响产品质量的各个方面都在预期的范围之内运行。所有质量关键部件必须根据预先审批的测试方案进行测试，测试的方法和范围将根据设备的类型和复杂程度，以及设备的关键程度而定。运行确认（OQ）OQ：SOP现场核查I/O测试（数字和模拟式）控制系统安全测试系统启动操作数据输入测试功能测试报警和连锁电源切断和恢复测试过滤器完整性阀门操作系统压力，温度和流量就生产设备而言，性能确认系指通过设备整体运行的方法，考察工艺设备运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和运行结果重现性的一系列活动。故其实际意义即指模拟生产或工艺验证，通常模拟生产或工艺验证至少应重复三次。对于比较简单、运行较为稳定、人员已有一定同类设备实际运行经验或基于风险评估风险不大的生产线，通常跳过模拟生产直接进行工艺验证。性能确认/工艺验证（PQ/PV）性能确认中应注意以下几点：①流量、压力和温度等监测仪器必须经过校验并在校验期内；②制订详细的取样计划、化验方法并得到相关部门的批准；③性能确认时至少应制定好BPR(BatchProductionRecord，空白批记录)，按照方案的要求操作设备，观察、调试和取样并记录运行参数；④将验证数据和结果直接填入性能确认方案的空白记录部分，或作为其附件。人工记录和计算机打印的数据作为原始数据，数据资料必须注明日期和签名。性能确认/工艺验证（PQ/PV）PQ测试种类:微生物测试化学测试颗粒度测试负载测试产品或placebo性能测试验证报告必需对所有的验证活动进行总结，以便于对验证的完成和结论有清晰的理解。验证报告未批准前不能认为验证工作已经完成。通常验证报告有质量管理人员批准，通常包括但不限于以下内容：①起草人、回顾人和批准人；②简介；③设计确认总结；④安装确认总结；验证报告1：⑤运行确认总结；⑥性能确认总结；⑦未完成的行动；⑧偏差/变更；⑨结论。验证报告2：报废的目的是确保设备以计划和控制的方式报废，证明设备报废前设备持续的被维持在一个受控的和验证的状态。证明备份数据是安全的且设备报废后这些备份的数据仍然能够备读取（如果涉及）。设备退役验证（设备报废）报废方案对于复杂的设备，建议制定报废方案来指导设备报废所需要的验证活动，简单的设备可以使用变更控制来指导设备报废所需要的验证活动。报废设备所需要的验证活动依靠着系统的复杂性而改变，对于复杂的计算机系统应该关注电子数据的保留。报废方案需要质量管理人员批准。通常报废方案包括但不限于以下内容：①校验；②关键功能；