符合FDA、欧盟清洁验证要求的GMP清洗设备

符合FDA、欧盟清洁验证要求的GMP清洗设备2/122清洗设备的应用3/1221.GMP、FDA法规对清洗设备的要求及验收关注点2.GMP、FDA法规对清洗设备验证文件的要求3.基于风险评估的清洁验证4.案例分享目录4/122第一部分GMP、FDA法规对清洗设备的要求及验收关注点5/1222010年USFDA483缺陷分布6/122法规和指南清洗被视为一种工艺过程•遵照2011年1月份发布的FDA指南-«工艺验证一般原则与惯例»•ICH（国际协调会议）指南建议–Q8：制药开发–Q9：质量风险管理–Q10：药品质量体系7/122•针对成品药的现行药品生产质量管理规范的FDA法规参见21CFRPart210和211。•FDA21CFRPart211–211.63设备设计，尺寸，及安放位置–211.65设备构造–211.67设备清洗及维护–211.68自动化、机械及电子设备•211.65(设备制造)提供了有关设备设计方面的限定信息:–«设备表面与各种成分、中间体或药品接触不产生化学反应和吸附作用，保证药品的安全性、均一性、效价、质量或纯度不变…»法规和指南8/122•该行业依靠其他标准和指引进行设备的设计：–ASMEBPE(生物工程设备)•设备设计•文件–GAMP(药品自动化生产质量管理规范)•控制系统–21CFRPart11(电子签名和记录)法规和指南9/122•清洁的目标：–降低或排除不可接受的污物、残留物和/或微生物的浓度–维护产品完整性•批到批•产品到产品–符合规范条例（cGMP)–备注：手动和自动化清洗的许多步骤类似自动化清洗的优势10/122•去除残留物的方法–人工清洗–机械清洗•CIP(在位清洗）•COP(离位清洗）自动化清洗的优势11/122人工清洗–难以验证•难以控制所有的清洗参数•清洗和冲洗效果不一致•难以文件化•不被FDA认可•无法重现理想的清洗参数–例如高温条件–难以控制费用•水和清洁剂的消耗•劳动密集型操作–存在化学品、热水等的使用安全问题自动化清洗的优势12/122自动化清洗的优势自动化清洗–更容易验证•对所有的清洗参数进行控制•能够获得一致的清洗和冲洗结果•可以将工艺数据记录下来•对于一些理想的清洗参数能够复制–操作成本更低些•公用工程和清洗剂的消耗有限•减少劳力–能够减少化学品、热水等使用方面的安全问题13/122第二部分GMP、FDA法规对清洗设备的要求14/122GMP清洗机的确认SIA-系统影响性评估CCA-部件关键性评估DQ-设计确认IQ-安装确认OQ-运行确认PQ-性能确认15/122传统的调试和确认与基于风险分析的调试和确认传统C&Q指南新型基于风险的方法工艺验证工程变更管理QA变更控制IQ&OQ调试增强型设计审核设计开发PQ工艺验证工程变更管理QA变更控制性能测试确证测试设计审核设计开发PT16/122设备、设施与公用工程确认V模型17/122系统影响性评估（SIA）这些系统的设计及应用决定它们的影响停车设施电梯办公室空调系统冷却水系统生产用空调系统楼宇控制系统蒸汽灭菌柜仅GEPGEP和确认无影响间接影响直接影响纯化水系统18/122系统影响性评估（SIA）ISPE-系统影响性评估流程确定系统确定系统范围边界系统是否对产品质量有直接影响系统是否与直接影响系统相连接无影响系统间接影响系统直接影响系统制定支持原理是是否否19/122系统影响性评估（SIA）判定问题直接影响系统判定问题1、系统是否直接影响关键工艺参数或关键质量属性？2、系统是否与产品或工艺流直接接触，并对最终产品质量有潜在影响或给患者带来风险？3、系统是否提供辅料或用于生产某一成分或溶剂，而这些物质的质量（或其缺失）可能对最终产品质量有潜在影响或给患者带来风险？4、系统是否用于清洁、消毒或灭菌，并且系统故障可能导致清洁、消毒或灭菌的失败，从而给患者带来风险？5、系统是否提供一个合适的环境（如：氮气保护，温湿度的维护，且这些参数为产品CPP的一部分时）来控制与患者相关的风险？6、系统是否产生，处理或存储用于产品放行或拒收的数据，关键工艺参数，或21CFRPart11和EUGMPVol.4,Annex11中相关的电子记录？7、系统是否提供容器密封或产品保护，如失败将会给患者带来风险或导致产品质量下降？8、系统是否提供产品识别信息（如：批号，有效期，防伪标志）？9、系统是否对产品质量没有直接影响，但是支持直接影响系统？20/122部件关键性评估（CCA）关键非关键直接影响间接/无影响GEP+确认GEP系统部件21/122部件关键性评估（CCA）确定部件/功能部件关键性评估关键部件风险评估进一步控制措施接受风险非关键部件否调试采取当前措施风险优先性降低采取当前措施再次评估风险优先性风险优先性高或中再次评估风险优先性中22/122部件关键性评估（CCA）判定问题序号问题1部件是否用于证明符合所注册工艺的规定？2功能/部件是否用于控制一个关键工艺参数？3功能/部件的正常操作或控制对产品质量或功效具有直接的影响。4从功能/部件获取的信息被记录为批记录、批放行数据或其它GMP相关文件的一部分？5部件是否与产品、产品成分或产品内包材直接接触？6功能/部件是否用于获得，维护或测量/控制可以影响产品质量的关键工艺参数，而对控制系统性能无独立的验证？7功能/部件是否用于创建或保持某种系统的关键状态？23/122关键部件/功能风险评估•评估为关键性部件将继续进行风险评估。24/122关键部件/功能风险评估项目示例功能/关键部件如注射用水的储罐；反应罐的搅拌和温度传感器等说明/任务如注射用水的储罐是用于注射用水的存储和分配；反应罐的搅拌是用于促进产品的反应；反应罐的温度传感器是用于反应过程中温度的监控等。失效事件如储罐的材质不当、焊接不符合要求、表面抛光度不符合要求、钝化不符合要求；搅拌型式（框式、桨式）选择不当、搅拌参数范围设置不合理；温度传感器精度不符合要求、不在校准期内等。最差情况影响该部件可能产生的最坏影响情况，如造成交叉污染、混淆、产品滞留、产品暴露、人员和环境暴露等。25/122关键部件/功能风险评估5、3、1高、中、低定性法定量法评价三要素•严重性•可能性•可检测性一个风险的判定依靠风险优先性或风险优先数（RPN）来定义26/122关键部件/功能风险评估严重性（S）：对失效可能造成的影响进行描述（即使没有失效发生的大的可能性）。•低（L,1分）：预期具有较小的负面影响。所导致可预期的危害具有非常微小即为短期的有害影响。•中（M,3分）：预期具有中等的影响。可预期的影响即为中度的有害影响。•高（H,5分）：预期将具有非常显著的负面影响。可预期的影响具有显著的长期影响和/或可能是灾难性的短期影响。27/122关键部件/功能风险评估可能性（P）：描述失效发生的可能性（依据失效来源的描述）。•低（L,1分）：产品生命周期内不可能发生。•中（M,3分）：产品生命周期内可能会发生。•高（H,5分）：产品生命周期内将会发生多次。28/122关键部件/功能风险评估可检测性（D）：描述故障的可检测性。•低(L,5分)：缺陷状况的检测被认定为是不太可能的（例如，每发生3次检测到1次以下）。•中（M,3分）：缺陷状况的检测被认定为是合理可能的（例如，每发生2次检测到1次）。•高（H,1分）：缺陷状况的检测被认定为是高度可能的（每次发生均可检测到）。29/122关键部件/功能风险评估•将把严重性和可能性合在一起来评价风险等级。将采用如下方法来确定风险等级：风险级别可能性低可能性中可能性高严重性高风险级别2风险级别1风险级别1严重性中风险级别3风险级别2风险级别1严重性低风险级别3风险级别3风险级别230/122关键部件/功能风险评估•在此步将对风险级别进行评价。在进行评价之后，将风险级别和可检测性合并到一起来确定整体的风险优先性，通过如下方式对风险优先性进行评价：风险优先性可检测性低可检测性中可检测性高风险级别1风险优先级别高风险优先级别高风险优先级别中风险级别2风险优先级别高风险优先级别中风险优先级别低风险级别3风险优先级别中风险优先级别低风险优先级别低31/122关键部件/功能风险评估•评估的目的，是每个关键部件将根据其所执行的功能而确定其最高的风险优先级别。风险等级为中、高级（RPN＞9）必须给出合理建议，并决定适宜的控制方法。32/122关键部件/功能风险控制1•需要进行设计变更的内容2•需要编写SOP的内容3•需要增加技术规格的信息4•需要进行确认/验证的内容5•其他，如培训等活动33/122DQ-设计确认设计确认的目的设计确认主要是对系统/设备选型和技术规格、技术参数和图纸等文件的适用性的审查，通过审查确认系统/设备用户要求说明中的各项内容得以实施。考察系统/设备是否适合该产品的生产工艺、设备控制、校准、维修保养等方面的要求。提供有用的信息以及必须的建议，以利于系统/设备的制造、安装和验证。34/122DQ-设计确认设计确认的内容先决条件确认图纸确认设备结构确认工艺要求确认材料材质及表面处理确认自控系统确认仪器仪表确认公用系统确认清洁确认安全确认35/122IQ-安装确认安装确认的目的目的为检查和证明GMP清洗机是按照相应设计文件以及生产商/供应商提供安装手册要求进行安装，各部件安装正确，能够满足中国GMP和设计要求。安装确认将确定支持文件、质量文件存在；仪器仪表已经过校准。安装确认检查的结果将按照该验证方案进行记录。36/122IQ-安装确认安装确认的内容先决条件确认文件确认安装确认P&ID图确认部件确认材料/材质确认表面处理确认仪器仪表校准确认公用系统确认润滑剂确认排水能力确认输入/输出确认电控柜和电路图确认软件安装确认过滤器完整性确认安全阀检查37/122OQ-运行确认运行确认的目的目的是通过记录在案的测试，确定GMP清洗机系统所有关键组件按照设计在已定的限度和容许范围内能够正常的使用，稳定可靠，能够满足中国GMP和设计的要求。运行确认的测试和检查的结果将按照该验证方案进行记录。38/122OQ-运行确认运行确认的内容先决条件确认仪器仪表确认上电确认操作顺序确认急停功能确认参数设置确认断电再恢复确认权限确认人机界面显示导航确认报警确认联锁确认通讯确认时钟准确度确认打印功能确认循环阶段确认喷淋球覆盖范围确认蠕动泵流量检测高效过滤器检查39/122PQ-性能确认性能确认的目的性能确认方案的目的是提供文件证据证明所需GMP清洗机，能基于批准的工艺方法和产品标准，作为组合或分别进行有效的重复的运行。性能测试应在真实生产条件或模拟生产条件下进行，应收集确认数据并记录在附件的测试报告上。性能确认是正式测试的最后步骤，以及确认需求矩阵中识别为进行性能确认测试的系统正式运行前正确性能的文件证据。当最终性能确认报告批准后，系统可用于正常生产操作或用于工艺验证。40/122PQ-性能确认性能确认的内容先决条件确认文件确认测试仪器仪表校准确认清洗性能确认41/122第二部分基于风险评估的清洁验证42/122清洁验证风险评估清洁验证的鱼骨图预防不成功的清洁验证人员材料测量设备环境方法人员根据此鱼骨图对影响清洁验证的所有因素进行分析，确定每个影响因素应该如何控制，制订相应的控制方法。43/122风险分析清洁验证风险评估HVAC的级别温湿度清洁设备储存的条件环境44/122清洁验证风险评估HVAC的级别（非关键）环境因素对清洁验证的影响至关重要，一个良好的环境能够保证清洁验证顺利的进行。环境因素严重影响着清洁验证过程中的微生物残留项目，不同级别的环境有不同的微生物和尘粒数要求，在进行清洁验证之前，必须确保HVAC系统PQ已经完成，不同级别不同的测试项目--A级/B级/C级/D级空调管路清洗：目视合格45/122清洁验证风险分析房间温湿度（非关键）GMP要求--必要的温湿度要求--公司可根据不同的工艺确定房间清洗：目视合格46/122清洁验证风险评估清洁设备储存的条件（关键）清洗后的设备必须储存在干燥的环境中，必要时增加外来的覆盖物，因为一个潮湿