第八章抗生素工业生产

第八章第八章抗生素工业生产抗生素工业生产第一节第一节概概述述一、抗生素的定义和命名一、抗生素的定义和命名11、传统定义、传统定义抗生素是微生物在代谢过程中所产生的，抗生素是微生物在代谢过程中所产生的，具有抑制其它种微生物生长和繁殖具有抑制其它种微生物生长和繁殖，，甚至杀甚至杀死它种微生物的一种化学物质。也有人将抗死它种微生物的一种化学物质。也有人将抗生素称之为抗菌素。生素称之为抗菌素。抗生素抗生素antibioticantibiotic抗菌素抗菌素antibacterialantibacterial这种定义的缺陷：这种定义的缺陷：（（11））由于抗生素工业的不断发展，把抗生由于抗生素工业的不断发展，把抗生素的来源仅限于素的来源仅限于““微生物产生的微生物产生的””就显得狭就显得狭隘，现在已经知道，抗生素的来源不仅限隘，现在已经知道，抗生素的来源不仅限于细菌、放线菌和真菌等微生物，植物和于细菌、放线菌和真菌等微生物，植物和动物也能产生抗生素，如动物也能产生抗生素，如蒜素、黄连素、蒜素、黄连素、鱼腥草素、鱼素等鱼腥草素、鱼素等。此外，还可用全化学。此外，还可用全化学或半化学的方法来生产抗生素。或半化学的方法来生产抗生素。（（22）、）、抗生素的临床应用范围也已远远超抗生素的临床应用范围也已远远超出抗菌的范围，有的抗生素对肿瘤细胞有抑出抗菌的范围，有的抗生素对肿瘤细胞有抑制作用，如制作用，如平阳霉素可用来治疗皮肤和头颈平阳霉素可用来治疗皮肤和头颈部上皮细胞癌部上皮细胞癌；有的抗生素有抑制某些特异；有的抗生素有抑制某些特异性酶的活力；新霉素、两性霉素性酶的活力；新霉素、两性霉素BB具有具有降低降低胆固醇胆固醇的作用；有的抗生素还有镇咳、止血、的作用；有的抗生素还有镇咳、止血、改善心血功能、刺激机体生长、增强机体免改善心血功能、刺激机体生长、增强机体免疫功能的效果，所以不能把抗生素仅仅看作疫功能的效果，所以不能把抗生素仅仅看作是抗菌药物。是抗菌药物。22、确切定义、确切定义抗生素是生物包括微生物、动抗生素是生物包括微生物、动植物在内在其生命活动过程中植物在内在其生命活动过程中所产生的或由其它方法获得的，所产生的或由其它方法获得的，能在低微浓度下有选择性地抑能在低微浓度下有选择性地抑制或影响其它生物机能的有机制或影响其它生物机能的有机物质。物质。如青霉素在如青霉素在0.080.08单位单位//毫升的低毫升的低浓度下就能抑制肺炎球菌的生浓度下就能抑制肺炎球菌的生长，所以像长，所以像某某霉素某某霉素都是抗生都是抗生素。素。22、命名、命名（（11））凡是动植物或菌类产生的抗生素，其命名凡是动植物或菌类产生的抗生素，其命名是根据动物学，植物学、微生物分类学的名称而是根据动物学，植物学、微生物分类学的名称而定。定。例如：例如：青霉素、链霉素、赤霉素、灰黄霉素、大青霉素、链霉素、赤霉素、灰黄霉素、大蒜素、黄连素、鱼素等。蒜素、黄连素、鱼素等。（（22））抗生素的化学结构或性质已经明确的，可抗生素的化学结构或性质已经明确的，可根据其化学结构或性质来定名。根据其化学结构或性质来定名。例如：例如：四环素、氯四环素（金霉素）、氧四环素四环素、氯四环素（金霉素）、氧四环素（土霉素）、氯霉素、环丝霉素、两性霉素、头（土霉素）、氯霉素、环丝霉素、两性霉素、头孢噻吩、头孢氨苄等。孢噻吩、头孢氨苄等。（（33））对一些有纪念意义或按抗生素产生菌的对一些有纪念意义或按抗生素产生菌的分离来源的地名进行命名及习惯上已采用的分离来源的地名进行命名及习惯上已采用的俗名仍可继续使用。俗名仍可继续使用。例如：例如：庐山霉素、平阳霉素、井冈霉素、创庐山霉素、平阳霉素、井冈霉素、创新霉素、更生霉素。新霉素、更生霉素。二、抗生素的发展简史二、抗生素的发展简史11、抗生与抗生治疗、抗生与抗生治疗（（11））在我国，用微生物或其产品来治病有悠久的在我国，用微生物或其产品来治病有悠久的历史和丰富的实践。相传历史和丰富的实践。相传25002500年前，我们的年前，我们的祖先就用长在豆腐上的祖先就用长在豆腐上的霉菌霉菌来治疗疮疥等疾来治疗疮疥等疾病。据病。据《《本草拾遗本草拾遗》》记裁，胡燕巢土治疗疮记裁，胡燕巢土治疗疮痈等恶疾，就很可能是利用土壤微生物所产痈等恶疾，就很可能是利用土壤微生物所产生的抗生物质生的抗生物质（（22））在欧洲、墨西哥、南美等地，数世纪前就有在欧洲、墨西哥、南美等地，数世纪前就有用发霉的面包、玉蜀黍等来治疗溃疡、肠道用发霉的面包、玉蜀黍等来治疗溃疡、肠道感染和化脓性创切疾病的传染。感染和化脓性创切疾病的传染。18741874年：年：RobertRobert观察到生长着灰绿青霉的培养基观察到生长着灰绿青霉的培养基不易为细菌所污染．不易为细菌所污染．18761876年：年：TyndallTyndall报道霉菌溶解细菌的现象，并指报道霉菌溶解细菌的现象，并指出霉菌与细菌之间为了生存而竞争．出霉菌与细菌之间为了生存而竞争．18771877年：年：巴斯德巴斯德〔〔Pasteur)Pasteur)和和JoubenJouben首先进行初首先进行初步治疗尝试．步治疗尝试．他们发现，给动物接种无害他们发现，给动物接种无害细菌与炭疽杆菌，结果抑制了炭疽病状的发细菌与炭疽杆菌，结果抑制了炭疽病状的发生．生．18851885年：年：CantaniCantani试图在病人肺部喷雾端杆菌培养悬液，试图在病人肺部喷雾端杆菌培养悬液，以治疗结核病。以治疗结核病。18901890年：年：CarperiniCarperini首次报道某些放线菌之间的拮抗性质．首次报道某些放线菌之间的拮抗性质．18991899年：年：EmmerichEmmerich和和LowLow从假单孢菌陈旧培养基中得到从假单孢菌陈旧培养基中得到一抗菌物质，命名为一抗菌物质，命名为绿脓菌酶绿脓菌酶，认为它是一种酶，，认为它是一种酶，并报告说可用以治疗白喉．并报告说可用以治疗白喉．19241924年：年：GratiaGratia和和DathDath注意到某些放线菌的抗菌作用，他注意到某些放线菌的抗菌作用，他们叫这一放线菌为们叫这一放线菌为丝链菌丝链菌，将其培养液命名为白放，将其培养液命名为白放线菌素．线菌素．22、抗生素的发现、抗生素的发现（（11））19281928年，年，英国细菌学家弗莱明英国细菌学家弗莱明((Fleming)Fleming)在研究葡萄球菌变异时发现，污染在培养葡在研究葡萄球菌变异时发现，污染在培养葡萄球菌双碟上的一株霉菌，能抑制周围的葡萄球菌双碟上的一株霉菌，能抑制周围的葡萄球菌。特此霉菌分离后得到的纯菌株经鉴萄球菌。特此霉菌分离后得到的纯菌株经鉴定为定为点青霉点青霉。弗莱明将这种菌产生的抗生物。弗莱明将这种菌产生的抗生物质命名为青霉素。质命名为青霉素。细菌生长抑制区域正常细菌生长区域（（22））19391939年，年，杜布司有目的地从土境中寻杜布司有目的地从土境中寻找能拮抗化脓性球菌的细菌，分离出短芽找能拮抗化脓性球菌的细菌，分离出短芽孢杆菌．从此菌株的培养物中提取出名为孢杆菌．从此菌株的培养物中提取出名为短杆菌素的抗生物质具有治疗作用。短杆菌素的抗生物质具有治疗作用。（（33））19401940年，年，弗洛里和钱恩重新研究弗莱弗洛里和钱恩重新研究弗莱明的青霉菌，并从培养液中制出了干燥的明的青霉菌，并从培养液中制出了干燥的青霉素制品，经过实验和临床试验，证明青霉素制品，经过实验和临床试验，证明青霉素的毒性很小，对金黄色葡萄球菌及青霉素的毒性很小，对金黄色葡萄球菌及其它革兰氏阳性细菌所引起的许多严重疾其它革兰氏阳性细菌所引起的许多严重疾病碗有卓越的疗效。病碗有卓越的疗效。（（44））19441944年，年，瓦克斯曼发现了由链霉菌产瓦克斯曼发现了由链霉菌产生的链霉素，用于治疗细菌特别结核杆菌生的链霉素，用于治疗细菌特别结核杆菌引起的感染有特效。引起的感染有特效。（（55））19441944－－19601960年，年，相继发现了氯霉素、相继发现了氯霉素、金霉素、土霉素、制霉素、丝裂霉素等。金霉素、土霉素、制霉素、丝裂霉素等。（（66））6060年代，年代，半合成抗生素迅速发展。半合成抗生素迅速发展。全世界各个国家都在积极开展新抗生素全世界各个国家都在积极开展新抗生素筛选方面的研究工作，目前，从自然界发筛选方面的研究工作，目前，从自然界发现和分离了现和分离了43004300种抗生素，并对其中一些种抗生素，并对其中一些抗生素进行化学结构改造，制备了约抗生素进行化学结构改造，制备了约3000030000种半合成抗生紊。种半合成抗生紊。目前世界各国实际生产和应用于医疗的目前世界各国实际生产和应用于医疗的抗生素大约有抗生素大约有120120种，连同各种半合成衍生种，连同各种半合成衍生物及盐类共约物及盐类共约350350余种，其中以青霉素类、余种，其中以青霉素类、头孢菌素类、四环素类及氨基糖苷类和大头孢菌素类、四环素类及氨基糖苷类和大环内酯类为最多。环内酯类为最多。33、我国抗生素生产概况、我国抗生素生产概况19531953年，我国建立第一个生产青霉素的年，我国建立第一个生产青霉素的抗生素制药厂－上海第三制药厂。抗生素制药厂－上海第三制药厂。目前，国内临床上应用的主要抗生素，目前，国内临床上应用的主要抗生素，我国基本上已都有生产，如青霉素、头孢菌我国基本上已都有生产，如青霉素、头孢菌素、链霉素、四环素类，氯霉紊、红霉素、素、链霉素、四环素类，氯霉紊、红霉素、卡那霉素、庆大霉素、制霉菌素、灰黄霉素卡那霉素、庆大霉素、制霉菌素、灰黄霉素等，并研制出国外没有的抗生轰等，并研制出国外没有的抗生轰————创新霉创新霉素等共计有素等共计有6060多种。多种。三、抗生素剂量表示法及抗菌谱三、抗生素剂量表示法及抗菌谱11、剂量表示法、剂量表示法抗生素的生理活性常用特定的单位－抗生素的生理活性常用特定的单位－效价单位效价单位来表示，即每毫升或每毫克中所含有某种抗生素的来表示，即每毫升或每毫克中所含有某种抗生素的有效成分的多少，称之为抗生素的效价单位。有效成分的多少，称之为抗生素的效价单位。稀释单位重量单位（（11）稀释单位：）稀释单位：就是将抗生素配制成溶液，逐步进行稀释，就是将抗生素配制成溶液，逐步进行稀释，以抑制某一标准菌株生长的最高稀释度（即以抑制某一标准菌株生长的最高稀释度（即最小剂量）作为效价单位。最小剂量）作为效价单位。如：如：①①青霉素的效价：青霉素的效价：曾以在曾以在5050mLmL肉汤培养液中完全肉汤培养液中完全抑制金黄色葡萄球菌标准菌株生长所需要的最小剂抑制金黄色葡萄球菌标准菌株生长所需要的最小剂量作为一个量作为一个青霉素的效价单位。青霉素的效价单位。②②链霉素的效价：链霉素的效价：以以11mLmL肉汤培养液中完全抑肉汤培养液中完全抑制大肠杆菌标准菌株生长所需要的最小剂量作为制大肠杆菌标准菌株生长所需要的最小剂量作为一个链霉素的效价单位。一个链霉素的效价单位。③③制霉素的效价：制霉素的效价：则以在则以在11mLmL肉汤培养液中完全肉汤培养液中完全抑制酵母菌生长所需要的最小剂量作为一个效价抑制酵母菌生长所需要的最小剂量作为一个效价单位。单位。稀释单位常用稀释单位常用““单位单位//毫升（毫升（U/U/mLmL））””或或““单单位位//毫克毫克((U/mg)U/mg)来表示，如青霉素来表示，如青霉素GG钾盐成品钾盐成品效价为效价为15931593U/mgU/mg。。（（22）重量单位）重量单位就是以抗生素的有效成分（即生理活性就是以抗生素的有效成分（即生理活性部分）的重量作为抗生素的效价单位，即部分）的重量作为抗生素的效价单位，即11微克作为一个效价单位。微克作为一个效价单位。如：如：一个链霉素的重量单位为一个链霉素的重量单位为11微克微克。。土霉素的发酵单位为土霉素的发酵单位为3468034680r/mLr/mL。。红霉素的成品效价为红霉素的成品效价为945945r/mgr/mg。。重量单位常用重量单位常用微克单位