抗血小板药物

抗血小板药物湘雅医院药学部临床药学戴婷婷抗血小板药物水杨酸类--阿司匹林噻吩吡啶类—氯吡格雷非噻吩吡啶类—替格瑞洛GPⅡb/Ⅲa拮抗剂—替罗非班凝血瀑布血小板LMWH氯吡格雷、替格瑞洛GPIIb/IIIaInhibitors替罗非班溶栓LMWHUFHLMWHUFH直接凝血酶抑制剂组织因子Xa因子凝血酶原凝血酶血小板TXA2ADP活化血小板纤维蛋白原交联血小板聚集Aspirin纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解胶原蛋白粒细胞组织因子抑制剂纤溶酶血栓抗血栓药物作用机制比较抗血小板药物作用机制比较凝血酶血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密颗粒产生凝血酶变形aIIbb3aIIbb3纤维蛋白原aIIbb3聚集扩增α颗粒凝血因子炎症介质TPa凝血GPVI胶原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷活性代谢物x替格瑞洛坎格雷洛GPIIb/IIIa拮抗剂：替罗非班xxAdaptedfrom:CurrOpinCardiol2008,23:302–308阿司匹林1阿司匹林抵抗2阿司匹林过敏反应（阿司匹林性哮喘）3阿司匹林抵抗、过敏的预防及处理阿司匹林抑制血小板聚集机理阿司匹林通过与环氧化酶(cyclooxygenase，COX)中的COX-1活性部位多肽链530位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，导致COX失活，继而阻断了AA转化为血栓烷A2(TXA2)的途径，抑制PLT聚集。临床应用ASA期间不能防止患者发生血栓并发症，或实验室检查发现ASA对血小板的一种或多种功能没有抑制性的影响。阿司匹林抵抗ASA抵抗的定义阿司匹林抵抗（符合２条以上）*０.５mg/ml花生四烯酸诱导的血小板聚集率≥２０％*５umol/lＡＤＰ诱导的血小板聚集率≥７０％*快速血小板功能检测阿司匹林反应单位≥５５０ASA抵抗发生率心衰患者中ASA抵抗发生率56%（DavidCS，2002），稳定性心绞痛患者ASA抵抗发生率29.2%（GumPA,2001)急性心梗患者ASA抵抗发生率35-40%（KjellA,2003）。（1）外源性因素如吸烟，运动和精神压力导致去甲肾上腺素水平增高，非甾体类抗炎药的竞争抑制作用，ASA剂量不足，血小板寿命短、更新过快等。ASA抵抗的机制ASA抵抗的机制（2）内源性因素如COX-2未被抑制，COX-1的多态性，有核细胞中新生的COX-1未被抑制，自由射线等非酶途径导致花生四烯酸过氧化，脂氧酶活性增强导致12羟花生四烯酸生成增加，磷脂酶A2多态性等。阿司匹林过敏症状：1哮喘和/或鼻炎2荨麻疹/血管性水肿这2个类型发病机制的共同特点是：通过抑制COX-I产生的反应（药理机制），诱发药物之间有交叉性。阿司匹林过敏3无菌性脑膜炎(AsepticMeningitis)4过敏性肺炎(HypersensitivityPneumonitis)后面这两个个类型，只是对某一种药物的反应，NSAIDs之间无交叉，属变态反应/类变态反应（免疫机制）（allergic/pseudoallergicreaction）阿司匹林哮喘发病率阿司匹林哮喘是一种常见病(国外数据)哮喘患者问卷调查研究芬兰8.8%；澳大利亚11.0%；波兰4.3%，女性多见2.3：1儿童少见多为重症哮喘，死亡率明显高于普通哮喘哮喘症状1---药物作用相指在服用解热镇痛药后，诱发哮喘发作所持续的这一段时间。典型表现：服用解热镇痛药5分钟至2小时或稍长时间后，即会引起剧烈的哮喘绝大多数患者的潜伏期为30分钟左右哮喘发作一般很重，常有紫绀、结膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、烦躁不安症状2---非药物作用相系指在药物作用相之外的时间在非药物作用相，患者常可因种种其他原因诱发哮喘发作在非药物作用相哮喘的发作一般比较缓和，远不如药物作用相那样来势凶猛和严重环氧化物酶的表达COX1－－维持细胞正常功能（HousekeepingEnzyme）COX2－－在生理情况下几乎不被表达，只有在细胞因子（IL-1、TNF-α等）或炎性介质（如缓激肽）存在下才被表达COX2/COX1（IC50）举例名称COX2/COX1意义易诱发哮喘的药物阿司匹林吡罗昔康（炎痛喜康）166250主要抑制COX1主要抑制COX1不易诱发哮喘的药物对乙酰氨基酚（扑热息痛）7.4对COX2、COX1抑制作用都较少几乎不引起哮喘药物尼美舒利0.01主要抑制COX2COX2/COX1（IC50）的比值越大越容易引起阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘预防发作1.避免服用阿司匹林及其复方制剂2.避免服用所有NSAIDs类药物3.避免服用添加柠檬黄食用色素的食品（特别是饮料）及糖衣片阿司匹林抵抗和过敏的处理ASA的替代治疗：可考虑用氯吡格雷替代。氯吡格雷与PPI、与磺脲降糖药物类、氟西汀药物相互作用氯吡格雷反应多样性:氯吡格雷抵抗氯吡格雷和阿司匹林消化道不良反应PPI与氯吡格雷：警惕氯吡格雷与PPI相互作用，避免氯吡格雷与奥美拉唑、埃索美拉唑等合用；建议选用：泮托拉唑。氯吡格雷说明书氯吡格雷–ADME吸收(Absorption)约50%药物被吸收，吸收量的85%被酯酶水解为羧酸盐衍生物，无抗血小板聚集作用。分布(Distribution)氯吡格雷及其主要循环代谢物与人血浆蛋白可逆性结合（分别为98%和94%）代谢(Metabolism)为前体药，需氧化生成2-氧基-氯吡格雷，继之水解形成活性代谢物（一种硫醇衍生物）。氧化作用主要由CYP2B6/3A4调节，1A1/1A2/2C19也有一定的调节作用。（前体药，需2步代谢活化）排泄(Excretion)原型及代谢物经尿液（50%）和粪便（46%）排泄。t1/2为8小时氯吡格雷中文说明书氯吡格雷需要经过多个酶的2步活化，就存在:CYP2C19基因多态性导致的个体疗效差异（nonresponse）由于氯吡格雷部分的由CYP2C19代谢为活性代谢物，使用抑制此酶活性的药物将导致氯吡格雷活性代谢物水平的降低并降低临床有效性。不推荐与抑制CYP2C19的药物（如奥美拉唑、埃索美拉唑）联用。11.氯吡格雷中文说明书氯吡格雷应避免与磺脲类降糖药物合用合用磺脲类降糖药物：例如格列本脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪等，使接受氯吡格雷抗血小板聚集治疗的患者出现高血小板反应性的风险增加。药物相互作用机制不明确，可能与肝药酶之间存在竞争性抑制其代谢成活化产物。氯吡格雷抵抗用药后ADP诱导的血小板聚集率降低值小于基础值的10%，或血小板受体（P选择素）阳性率在用药后降低不超过10%。氯吡格雷抵抗的发生率约在5%~35%之间。疾病基因剂量时间检验方法氯吡格雷抵抗的机制及影响因素氯吡格雷抵抗的处理方法一、加大药物剂量二、换用其他药物：替格瑞洛氯吡格雷和阿司匹林致消化道损伤损伤机制损伤特点预防和处理1.局部作用：对消化道黏膜有直接刺激作用，作用于胃黏膜磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；在胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放增多，进而刺激并损伤胃黏膜；也可损伤肠黏膜屏障2.全身作用：抑制环氧化酶（COX）导致PG生成减少，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性。小剂量阿司匹林主要抑制COX-1进而使PG合成减少，PG可增加胃黏膜血流量，并刺激黏液和碳酸氢盐的合成及分泌，促进上皮细胞增生，从而对胃黏膜起保护作用阿司匹林致消化道损伤的机制与阿司匹林不同，氯吡格雷通过抑制血小板膜上的ADP受体发挥抗血小板作用，并不直接损伤消化道，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成和阻碍已受损消化道黏膜的修复，影响溃疡愈合。氯吡格雷致消化道损伤的机制抗血小板药物所致消化道损伤的特点：1．发生时间：服药后12个月内消化道损伤的高发阶段，3个月达高峰2.与剂量的关系：一般阿司匹林的抗栓作用不随剂量增加而增加，但消化道损伤随剂量增加而明显增加＜100mg/d、100～200mg/d、＞200mg/d总出血事件发生率3.7%11.3%9.8%因此建议阿司匹林长期使用的最佳剂量为75~100mg/d3.与剂型的关系：尽管肠溶片较非肠溶片对胃黏膜直接损伤作用明显降低，但还无临床证据表明泡腾片或肠溶片能明显降低阿司匹林消化道损伤的危险抗血小板药物所致消化道损伤的特点：4.与年龄的关系：老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群，年龄越高，危险越大，因此在使用时应权衡利弊小剂量阿司匹林（75mg/d）的患者消化性溃疡穿孔的发生率：年龄≤65岁者为1.1%；年龄＞65岁者为10.7%5.与幽门螺杆菌感染的关系：Hp感染加重阿司匹林的消化道损伤作用，提示Hp感染显著增加十二指肠溃疡的危险性。因此在开始长期抗血小板治疗之前，条件建议患者应检测并根除Hp6、联合用药：不同抗血小板药物发生上消化道出血的OR值分别为：低剂量阿司匹林1.8，氯吡格雷1.1，双嘧达莫1.9，维生素K拮抗剂(VKA)1.8；而氯吡格雷与阿司匹林联合时为7.4，阿司匹林与VKA联合时为5.3，阿司匹林与双嘧达莫联合时为2.3联合用药可显著增加消化道出血的危险性长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防1．识别高危人群：高龄是消化道损伤的独立危险因素，随着年龄增加，消化道保护机制受到破坏或减弱。对于65岁以上的老年人，尤其应用双重抗血小板治疗时，建议长期使用阿司匹林的剂量不要超过100mg/d既往有消化道疾病史的出现消化道损伤的危险性明显增加，发生过消化性溃疡出血的患者其危险增加13倍，如继续服用阿司匹林，1年内复发率约为15%危险因素还包括：Hp感染，吸烟和饮酒，合并应用NSAIDs或糖皮质激素，联合多种抗血小板或抗凝药，联合应用螺内酯、抗抑郁药长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防2．合理联合应用抗血栓药物：阿司匹林与其他抗血小板/抗凝药物联合应用明显增加严重消化道出血发生的危险，因此，应尽量避免联合用药，尤其是高危人群如植入药物洗脱支架的患者需要更长时间的双重抗血小板治疗，故高危患者应尽量选择裸金属支架抗凝治疗不直接导致消化道损伤，但会加重已存在的消化道损伤，联合应用抗血栓药物的必须有明确的适应证，且应同时给予PPI长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防3．检测Hp：对于长期服用小剂量阿司匹林的患者，Hp感染是消化道出血的独立危险因素，推荐的筛查方法为13C/14C呼气试验、粪便Hp检测，检测前需要停用抗生素及铋剂至少4周，停用PPI至少7d长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防4．应用PPI预防消化道损伤：PPI能明显降低阿司匹（300mg/d）或氯吡格雷患者所致消化道损伤的发生率PPI是预防阿司匹林相关消化道损伤的首选药物，优于米索前列醇等黏膜保护剂H2RA因服用阿司匹林后12个月内消化道损伤的发生率高，3个月达高峰，根据高危患者的情况，决定PPI联合应用时间抗血小板药物消化道损伤的处理1．是否停用抗血小板药物，因人而异：发生消化道损伤时，是否停用抗血小板药物需根据损伤的危险和心脑血管疾病的危险进行个体化评价。如仅为消化不良，不停抗血小板药物而给抑酸药和胃黏膜保护剂如发生活动性出血，常需停用抗血小板药物直到溃疡愈合如发生严重出血，对于某些患者停用抗血小板药物会增加血栓事件的风险，如ACS和近期行PCI的患者联合使用多种抗血小板和抗凝药物时，应考虑减少药物种类和剂量。严重出血威胁生命时需停用所有的抗凝和抗血小板药物抗血小板药物消化道损伤的处理2．不推荐替代治疗：对溃疡出血复发危险较高的患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林，而应给予阿司匹林和PPI联合治疗。目前没有证据显示其他抗血小板药物能够安全、有效地替代阿司匹林3.消化道损伤的治疗：PPI是预防和治疗阿司匹林相关消化道损伤的首选药物4.急性消化道出血的治疗：总原则是，平衡获益和风险以决定是否停用抗血小板药物及大剂量静脉应用PPI，必要时输血或内镜下止血。急性、严重出血的患者需要暂时停药应严格掌握输血的适应证，对血液动力学稳定、血细胞比容25%