药理学-消化系统

作用于消化系统的药物郑州大学基础医学院药理学教研室聂亚莉123内容概述治疗消化性溃疡药物消化功能调节药（自学）一、概述消化功能紊乱临床表现治疗消化液分泌不足消化不良助消化药消化液分泌过度反流性食管炎抗酸药、促动力药胃十二指肠溃疡(GU,DU)抗酸药、抑制胃酸分泌药、Hp根除药、粘膜保护药消化道蠕动障碍功能性消化不良、胃轻瘫、呕吐促动力药便秘泻药消化道蠕动过度腹泻止泻药二、治疗消化性溃疡的药物历史：从古代起人类就患有消化性溃疡。12世纪以前就认识到中和胃酸是一个有效的治疗方法。20世纪以后人们对消化性溃疡的发病机制及治疗取得了较大的进展。尤其是幽门螺杆菌和质子泵抑制药的发现，成为侵蚀性食管炎和消化性溃疡的首选药。Epidaurus神庙MarcusAurelius消化性溃疡是全球性的慢性消化系统疾病，发病率约10％。主要是发生在胃和十二指肠部位的慢性溃疡。攻击因子胃酸胃蛋白酶幽门螺旋杆菌遗传因素药物致溃疡因素和抗溃疡因素的不平衡防御因子粘液分泌碳酸氢盐缓冲上皮细胞再生局部血液循环前列腺素攻击因子胃酸胃蛋白酶幽门螺旋杆菌遗传因素药物•消化性溃疡：攻击因子与防御因子失衡•药物治疗战略：平衡二者关系止痛、促进愈合、防止复发抗消化性溃疡药物分类：☺一、抗酸药☺二、抑制胃酸分泌药抗胆碱药H2受体阻断药质子泵抑制药胃泌素受体阻断药☺三、增强胃粘膜屏障功能药☺四、抗幽门螺杆菌药第一节抗消化性溃疡药抗酸药1胃酸分泌抑制药2黏膜保护药3抗幽门螺杆菌药4增强胃粘膜功能药H+H+H+抗酸药抗幽门螺杆菌药H+-K+ATP质子泵抑制药H2受体阻断药一、抗酸药壁细胞胃腔H+H+H+H+H+抗酸药抗酸药作用机制：1、中和胃酸2、抑制胃蛋白酶活性常用抗酸药碳酸氢钠氢氧化铝三硅酸镁碳酸钙氢氧化镁抗酸强度强中弱慢强显效时间快慢慢快慢维持时间短较长较长久较长溃疡面保护无有有无无碱血症有无无无无产生CO2有无无有无排便影响无便秘轻泻便秘轻泻理想的抗酸药应该是作用迅速持久、不吸收、不产气、不引起腹泻或便秘，对粘膜及溃疡面有保护、收敛作用。单一药物很难达到这些要求，故常用复方制剂，取长补短。胃舒平片：每片含氢氧化铝：0.245g三硅酸镁：0.105g颠茄流浸膏：0.026g主要成分：氢氧化铝维生素U颠茄提取物每片内层含维生素U25毫克；外层含生物淀粉酶200025毫克，干燥氢氧化铝凝胶192毫克，氢氧化镁159毫克二、胃酸分泌抑制药促进胃酸分泌的内源性物质磷脂酰肌醇系统腺苷酸环化酶↑磷脂酰肌醇系统↓↓↓Ca2+↑cAMP↑Ca2+↑壁细胞H2受体胃泌素受体胃泌素G细胞组胺嗜铬样细胞胃泌素受体M受体乙酰胆碱迷走神经节后纤维M受体泌酸↑质子泵CCK2H2M3PPH+K+H2受体阻断剂M受体阻断剂PPIsPPIs=protonpumpinhibitorsCa2+Ca2+cAMP胃泌素受体阻断剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作。要得到抑制胃酸分泌的药物–对抗消化性溃疡。(一)H2受体阻断药西咪替丁第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物SHNNNHNHNN药理作用1.抑制胃酸分泌西咪替丁阻断壁细胞上的Ｈ2受体→对基础胃酸分泌和夜间胃酸分泌抑制较强→胃内酸度↓→胃蛋白酶活动↓→促进溃疡愈合西咪替丁(甲氰咪胍)药理作用2.免疫功能调节作用组胺对免疫系统有抑制作用，细胞免疫和体液免疫都有所降低。组胺作用于免疫活性细胞（特别是T细胞）Ｈ2受体，使之产生一种组胺诱生的抑制因子（HSF），产生免疫抑制作用。→西咪替丁阻断T细胞的H2受体，减少HSF的产生，活化T淋巴细胞，促进TL-2生成，增强NK细胞的活性，从而拮抗组胺的免疫抑制作用。西咪替丁(甲氰咪胍)体内过程吸收：口服吸收迅速完全分布：体内分布广，可经胎盘到达胎儿体内。代谢：肾排出，t1/2约2h。临床应用1.十二指肠溃疡和胃溃疡，疗程4-6周。2.胃肠道出血：应激引起的胃肠粘膜糜烂出血3.胃酸分泌过多症和反流性食管炎4.各种原因引起的免疫功能低下以及抗肿瘤的辅助治疗。不良反应：1一般反应：头痛、头晕、幻觉，胃肠道（腹泻、便秘）。2血液系统：少数人有粒细胞缺乏和再生障碍性贫血。3抗雄激素作用（男性病人可有乳腺增生，女性病人可发生溢乳症。4长期应用，停药可能出现反跳性胃酸分泌增多。药物相互作用西咪替丁可抑制细胞色素P450药物氧化途径，使肝药酶活性降低，使药物代谢减慢，药理作用和毒性增强可抑制华法林、苯妥英钠、普萘洛尔、拉贝洛尔、奎尼丁、咖啡因、利多卡因、钙通道阻滞药、苯二氮卓类、磺酰脲类、三环类抗抑郁药和乙醇等的代谢第一代：西咪替丁第二代：雷尼替丁第三代：法莫替丁作用持久抑酸活力增强对肝药酶抑制减少抗雄激素减少雷尼替丁抗酸作用是西米替丁的4-10倍，肝药酶抑制也小。法莫替丁抗酸作用是雷尼替丁的7-10倍，不抑制肝药酶，无抗雄性激素和促催乳素分泌的作用。(二)M受体阻断药非选择性M受体阻断剂：阿托品抑制胃酸分泌：阻断胃壁细胞M3受体，抑制胃酸分泌；阻断乙酰胆碱对嗜铬样细胞（ELC）、G细胞上的M受体的激动作用，减少组胺和胃泌素的释放，间接减少胃酸分泌。解除平滑肌痉挛。由于副作用较多，较少使用，主要与其他药物组成复方。选择性M1受体阻断剂：哌仑西平不良反应较少，主要是口干、视物模糊、头痛等。(三)胃泌素受体阻断药：丙谷胺竞争性阻断胃泌素受体，减少胃酸分泌，并对胃粘膜有保护和促进愈合作用但临床疗效比H2受体阻断剂差，已少用于治疗溃疡病(四)H+-K+-ATP酶抑制药H+／K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，排出氢、重吸收钾，向胃腔分泌高浓度胃酸，又被称为质子泵质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+／K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的类型、途径无关治疗各种原因引起的消化性溃疡，作用强、选择性高，副作用小1、第一代质子泵抑制剂奥美拉唑（omeprazole）2、第二代质子泵抑制药兰索拉唑（lansoprazole）3、第三代质子泵抑制药泮他拉唑（pantoprazole）雷贝拉唑（rabeprazole）自1983年第一个质子泵抑制剂奥美拉唑问世后，质子泵抑制剂治疗胃十二指肠溃疡的地位已被国内外大量的临床试验所确立奥美拉唑药动学特点口服生物利用度：35%弱碱性1-3h达Cmax血浆蛋白结合率：95%代谢产物有活性药效学特点为前药，在酸性环境中活化作用靶位呈高度选择性：壁细胞PP只对分泌膜上的活性酸泵产生不可逆抑制初期药效逐渐增强，停药后效应仍持续数天药效的消退：贮存的静息泵的补充；重新合成新的质子泵；奥美拉唑亚磺酰胺酶抑制剂复合物次磺酸药理作用1.抑制胃酸分泌•奥美拉唑→亚磺酰胺衍生物→与H＋-K＋-ATP酶上巯基结合→抑制H＋泵→抑制胃酸、胃蛋白酶分泌•对胃泌素、组胺、Ach、食物等因素引起的胃酸分泌均可抑制2.胃粘膜保护作用：动物实验证实，对阿司匹林、乙醇、应激所致胃黏膜损伤有保护作用。机制尚不清楚：↑粘膜血流量3.有抗幽门螺旋杆菌作用可能通过抑制细菌ATP酶活性而抑制细菌生长。临床应用消化性溃疡胃食道反流病卓-艾综合征抗幽门螺杆菌的辅助用药卓一艾综合征又称胃泌素瘤，是以重症消化性溃疡、胃酸分泌过多、血清胃泌素水平显著增高等为特点的临床综合征。不良反应消化道症状：口干、恶心、呕吐、腹胀神经系统症状：头痛、头晕、失眠、外周神经炎等血清胃泌素水平增高：长期服用者，应定期检查胃粘膜有无肿瘤样增生其他：皮疹、溶血性贫血、白细胞减少、转氨酶升高药物相互作用抑制肝药酶，延长苯妥英钠、地西泮、华法林的消除PPIvsH2阻断药作用强大，完全阻止各种刺激引起的胃酸分泌持续用药无耐受性作用持久、递增，3-5天后达稳态胃内pH维持平稳对组胺及夜间胃酸分泌抑制强，其他作用弱逐渐产生耐受性多次用药后作用减弱、增加剂量不能克服胃内pH波动较大质子泵抑制剂H2阻断药增强胃粘膜屏障功能的药物胃粘膜屏障细胞屏障粘液－HCO3-盐屏障抵抗和防止胃酸和胃蛋白酶的侵蚀作用胃粘膜屏障作用三、胃粘膜保护药•粘液凝胶层抑制H+向胃壁扩散，促进H+与由上皮细胞分泌的HCO3-中和，防止胃酸和胃蛋白酶对胃粘膜的侵蚀胃黏膜保护药促进胃黏液和碳酸氢盐分泌；促进胃黏膜细胞前列腺素的合成；增加胃黏膜血流量；抗幽门螺杆菌和抗酸作用。前列腺素衍生物米索前列醇、恩前列醇等增加胃黏液和HCO3-的分泌，增加局部血流量独特性：防治非甾体类抗炎药和应激引起的溃疡；腹泻等胃肠道症状，子宫收缩。孕妇及前列腺素过敏者禁用。硫糖铝pH4时，分解成硫酸化蔗糖+氢氧化铝；形成粘稠的多聚体在溃疡面形成保护膜；与胃蛋白酶结合使其失活；刺激内源性前列腺素E2合成与释放；抑制幽门螺杆菌生长。餐前嚼碎服用，忌与抗酸药合用。长期用药致便秘。减少甲状腺素T4的吸收。铋剂(胶体次枸橼酸铋,CBS)与胃黏液结合覆盖溃疡面；促进PGE/黏液/HCO3-释放；抑制胃蛋白酶活性；杀灭幽门螺杆菌；改善胃黏膜局部的微循环，促进上皮修复;ADR:长期铋吸收有神经毒性；舌粪染黑。四、抗幽门螺杆菌药电镜下幽门螺杆菌HP分泌尿素酶，释放多种细胞毒素，破坏胃黏膜Helicobacterpylori(G-)1983年，澳大利亚两位科学家:罗宾·沃伦和巴里·马歇尔，培养出幽门螺杆菌，并指出这种菌与胃炎和胃溃疡等疾病的关系。2005年度诺贝尔生理学或医学奖授予这两位澳大利亚科学家，以表彰他们的贡献。抗幽门螺杆菌药分类一类是抗溃疡病药，如含铋制剂、质子泵抑制药、硫糖铝等，抗菌作用较弱，单用疗效较差；第二类为抗菌药物，有阿莫西林、克拉霉素、四环素和甲硝唑等。抗菌药、铋制剂、抑制胃酸分泌药联合用药（三联疗法）：一种抑制胃酸分泌药或铋剂+二种抗菌药TripleTherapyPPI为基础的方案：疗程7-14d。①PPI+阿莫西林+甲硝唑/呋喃唑酮；②PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑/呋喃唑酮铋剂(CBS)为基础的方案：疗程7-14d。①枸橼酸铋钾+四环素/阿莫西林+甲硝唑/替硝唑；②枸橼酸铋钾+克拉霉素+甲硝唑/呋喃唑酮；抗消化性溃疡药小结1、抗酸药中和胃酸2、H2受体阻断药↓胃酸分泌3、H+-K+-ATP酶抑制药↓胃酸分泌4、M1受体阻断药↓胃酸分泌5、胃泌素受体阻断药↓胃酸分泌6、胃黏膜保护药形成胃黏膜屏障7、抗菌药物根除H.pylori思考题1.列举治疗抗消化道溃疡药物的分类及代表药物。2.H2阻断药的药理作用和临床应用。3.质子泵抑制药的药理作用机制。