2019DN糖尿病肾病新进展.ppt

糖尿病肾病诊治新进展内分泌科糖尿病肾病（DN）即糖尿病肾小球硬化症糖尿病微血管并发症之一常与糖尿病神经病变、视网膜病变并存。近年我国糖尿病及DN的发病率在显著上升据中华医学会肾脏病分会的初步统计，在我国血透的病人中，DN已占第二位，仅次于肾小球肾炎。糖尿病肾损害的临床与病理联系分期GFRUAE血压主要病理改变I期肾小球高滤过期↑正常正常肾小球肥大II期间断白蛋白尿期↑或正常休息正常应激后↑多数正常肾小球系膜区增宽，GBM增厚III期早期糖尿病肾病期大致正常持续↑尿蛋白(-)正常或↑上述病变加重IV期临床糖尿病肾病期渐↓尿蛋白(+)→大量蛋白尿↑↑上述病变更重部分肾小球硬化V期肾功能衰竭期↓↓↓大量蛋白尿→逐渐↓↑↑肾小球硬化荒废注GFR：肾小球滤过率：UAE：尿白蛋白排泄率：GBM：肾小球基底膜糖尿病慢性肾衰肾功不全分期肾功能不全代偿期，又称肾贮备能力丧失期:GFR减少，但仍50ml/min，此期血肌酐和尿素氮在正常范围。氮质血症期:GFR减少至25~50ml/min，血肌酐高于正常值但450umol/L，尿素氮9mmol/L，临床上开始有轻微消化道症状及贫血。肾功衰竭期:GFR降至10~15（或20）ml/min，血肌酐450umol/L，尿素氮在18mmol/L以上，临床常伴有高血钾、显示贫血，胃肠道症状、水钠储留、代酸及神经精神症状。尿毒症期:GFR降至10ml/min以下，血肌酐700umol/L，上述症状进一步加重，如不及时透析，极易危及病人生命安全而致死亡。糖尿病肾病的病理变化糖尿病导致GFR增高肾小球直径即随之增大肾脏体积亦相应增大20%~40%肾脏尚无其它器质性改变。糖尿病肾病的病理变化从临床呈现微量白蛋白尿开始，肾脏即出现以细胞外基质蓄积为主要特征的器质性变化，肾小球基底膜弥漫变厚，肾小球系膜基质增多。糖尿病肾病的病理变化光学显微镜检查→呈现两种病理类型:弥漫性肾小球硬化：肾小球系膜基质增宽，肾小球基底膜弥漫增厚，此型表现并非DN特有。结节性肾小球硬化：肾小球系膜基质增宽，并且出现Kimmelstiel-Wilson结节，周围毛细血管袢受压或呈小血管瘤样扩张；肾小球基底膜弥漫增厚，此型为DN特异表现。糖尿病肾病的病理变化有时尚可见肾小球内渗出性病变：肾小囊滴：肾小囊基底膜与壁层上皮间纤维素帽：肾小球毛细血管基底膜与内皮细胞间内含血浆成分，而非细胞外基质。糖尿病肾病的病理变化肾血管：出、入球小动脉及小叶间动脉壁玻璃样变肾小管：晚期萎缩，基底膜增厚肾间质：晚期纤维化糖尿病肾病的防治（一）控制高血糖从糖尿病发生起即应认真控制血糖靶目标值如下：空腹血糖应6.1mmol/L（110mg/dl）餐后血糖应8.0mmol/L（144mg/dl）糖化血红蛋白应6.2%糖尿病肾病的防治降血糖药物的配伍应用胰岛素刺激胰岛β细胞药物磺脲类药（糖适平或格列美脲等）格列奈类药（瑞格列奈或那格列奈）胰岛素增敏剂双胍类药（二甲双胍制剂）噻唑烷二酮类药（文迪雅、瑞彤等）α葡萄糖苷酶抑制剂（拜唐苹等）糖尿病肾病的防治口服降糖药用量调整肾衰竭时某些口服降糖药体内代谢发生变化，也必须调节剂量或停用磺脲类药仅可用格列喹酮格列奈类药中度肾功能不全可用双胍类药慎用噻唑烷二酮类药中度肾功能不全可用α-葡萄糖苷酶抑制剂可用糖尿病肾病的防治肾衰竭时的糖尿病治疗胰岛素用量需调整体内胰岛素降解减少→聚积身高，易致低血糖，最好用超短效INS，如存在INS抵抗→增加用量（二）控制高血压从高血压出现即应认真进行降压治疗靶目标值如下：无肾损害时控制达130/80(85)mmHg尿蛋白1.0g/d时控制达130/80mmHg尿蛋白1.0g/d时控制达125/75mmHg糖尿病/肾病降血压治疗方案ACEI/ARB+噻嗪利尿剂ACEI/ARB+袢利尿剂血压仍不能达到目标（130/80mmHg）加长效CCB（增加至中等剂量）血压超过降压目标15/10mmHgScr1.8mg/dl血压超过降压目标15/10mmHgScr1.8mg/dl糖尿病/肾病降血压治疗方案血压仍未达到目标值（130/80mmHg）基础心率≥84基础心率84加小剂量的β-阻滞剂或α，β-阻滞剂加其他亚组的CCB（若已用维拉帕米或地尔硫卓则可用氨氯地平类药物）血压仍不能达到目标（130/80mmHg）加长效α-阻滞剂或用静脉降压剂以及向高血压专科医师咨询若达标，则继续药物联合治疗糖尿病肾病的防治选用降压药物的注意事项：①选用长效降压药（每天1次的最好）②多种降压药配伍应用③ARB和ACEI的疗效相当，二药联用的效果优于单用。④首选ACEI或（和）ARB，也可用小量利尿剂，并严格限盐。疗效不佳时再渐加其它药物。⑤长期使用降压药时，需注意药物对糖、脂及嘌呤代谢的影响增高系统血压增加出球小动脉收缩肾小球内压增加肾小球滤过膜通透性血管活性物质(AII、ET、激肽、前列腺素)肾小球血管内皮生长因子(VEGF)趋化/粘附因子(OPN、MCP-1、ICAM)核转录因子(NF-b)凝血/纤溶因子(PAI-1、tPA)增加肾小管NH3产生↑增加醛固酮、Na重吸收促进细胞增生、增加ECM产生超氧阴离子、氧化LDL、NO、内皮细胞超氧化物歧化酶↑内皮细胞功能损伤增加尿蛋白肾小球硬化肾间质纤维化刺激肾脏局部细胞产生有关因子AII诱导肾损伤的机制AngII通过两种途径促进肾小球硬化1.促进细胞外基质合成2.减少细胞外基质降解3.AngII抑制MMP（基质蛋白酶，可降解细胞外基质）的活性，使细胞的机质增多，导致肾小球硬化。ARB可有效阻断上述作用，而延缓肾脏病进展。ACEI与ARB对糖尿病肾病作用的共性有如下方面：•一、ACEI和ARB均能抑制AⅡ致病作用•二、有效降低系统高血压外，降低肾小球跨膜碳酸类物质的合成，而降低其对大分子的通透性而减少蛋白尿•三、减少血管内皮生长因子（VEGF）表达，阻断AngII所致肾小球硬化作用，达到延缓肾损害进展，发挥肾脏保护作用。ACEI及ARB的肾脏保护机制血液动力学效应主要指减低肾小球内“三高”[高压、高灌注及高滤过非血液动力学效应主要指改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾脏细胞外基质蓄积由于上述部分效应与降血压作用无关，故合并高血压或无高血压的糖尿病肾病病人均可应用ACEI及ARB保护肾脏UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大严格降压比强化降糖对心血管事件的影响0-10-20-30-40-50临床事件下降（%）*****与强化血糖控制相比，P0.05TightGlucoseControl强化血糖控制TightBPControl严格血压控制中风任何糖尿病终点糖尿病死亡微血管并发症肾脏疾病时降压药物的选择原则如何选用降压药？---要能最有效地保护肾脏血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)血管紧张素、受体拮抗剂(ARB)钙通道阻滞剂(CCB)其它降血压药物CCB在肾病中的研究结果ABCD研究：–在早期糖尿病肾病中（GFR80ml/min)，二氢吡啶类CCB能减缓肾病进程，但不能减少蛋白尿–病程得以改善，原因可能是血压得到了严格控制（130/80mmHg)一旦确立为肾病，如果GFR70ml/min,CCB应联用ACE抑制剂CCB:宜联用ACEI至今无独立于ACE抑制剂及-阻滞剂的急性心梗二级预防研究在肾病（即肌酐1.4mg/dL)患者中，若不联用ACE抑制剂，CCB未能显示出阻止肾病进展的作用HOT及Syst-Eur研究：CCB联用ACE抑制剂安全、耐受性好，能降低糖尿病患者的CV事件白蛋白尿与无白蛋白尿患者的缺血性心脏病生存期比较蛋白尿与缺血性心脏病0123456789101009896949290生存率(%)(年)无白蛋白尿白蛋白尿ESPIRAL:降低蛋白尿,ACEI显著优于CCB2.752.532.352.151.951.751.551.351.150.950.75基线4月12月24月36月所有随访期组间均存在差异(第4和12月,P＜0.01.第24和36月,P＜0.05)硝苯地平控释片蛋白尿(平均值±平均数标准误)g/24hACEIValentinoVAetal.ArchInternMed1991;151:2367-2372.肾小球肾小球囊入球小动脉出球小动脉肾小球内压扩张出球小动脉＞入球小动脉：ACEI延缓肾衰进展的机理ACEI延缓肾小球损伤的进展AdaptedfromHallJE,etal.JAmSocNephrol.1999;10:S258-S265.肾排泄能力高血压肾小球内压肾小球损伤肾单位出球小动脉阻力入球小动脉阻力原发性肾脏疾病AII糖尿病肥胖++肾小球滤过率↑停用ACEIACEI对肾脏纤维化的影响作用机理：减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积•AIITGF胶原•AII刺激肾小球细胞ECM产生增多•AII刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成→纤溶酶原激活剂tPA被抑制→纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMP）产生减少→ECM降解减少ACEI阻断了AⅡ的上述致病作用，减少ECM蓄积ACEI对肾脏疾病进展的保护作用（小结）VEGF减少减缓肾硬化、纤维化减少蛋白尿控制高血压降低肾小球内压降低肾小球跨膜压力选择性地降低GBM对大分子物质的通透性减少ECM蓄积喹那普利贝那普利雷米普利培垛普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利高低DzauVJ.etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1-20•羧基ACEI的组织亲和力较高•其中喹那普利、贝那普利、雷米普利的组织亲和力最高•巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低各种ACEI的组织亲和力血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI:洛汀新等）作用机理：↓系统高血压(血压依赖)↓球内高压（间接作用）肾小球血液动力学效应扩张出球小动脉扩张入球小动脉→↓球内高压(直接作用)非血压依赖改善滤过膜选择通透性减少细胞基质蓄积非肾小球血液动力学效应糖尿病肾病的防治ACEI及ARB的肾脏保护机制①减低肾小球内”三高”②改善肾小球滤过膜选择通透性③减少细胞外基质蓄积减少尿蛋白排泄延缓肾损害进展以上为降压外的肾保护作用，故DN有无高血压均应及早应用两类药糖尿病肾病的防治糖尿病肾病的防治应用ACEI或ARB于减少尿蛋白及延缓肾损害进度治疗时，应该：①足量逐渐加大剂量②长期应用数年③联合ACEI+ARB+CCB（肌酐升高时）糖尿病肾病的防治降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响降压种类血脂影响对血糖影响对血尿酸影响利尿药↑↑↑ACEI↓↓－ARB－－↓﹡β受体阻滞剂↑↑－α受体阻滞剂↓↓－注:钙通道阻滞剂对上述代谢无影响糖尿病肾病的防治（三）控制高血脂控制高血脂也是防治DN的重要措施靶目标值如下：TCHDL-CTGLDL-C理想4.51.11.52.5尚可≥4.51.1~0.92.02.5~3.5差≥6.00.9≥2.03.5﹡单位：mmol/L高脂血症治疗措施治疗高脂血症需药疗配合食疗高胆固醇血症为主者选用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）高甘油三脂血症为主者选用纤维酸衍生物或贝特类糖尿病肾病的防治（四）LPD+EAA/KAA+高热量从临床糖尿病肾病期即应减少饮食蛋白饮食蛋白量参考方案：肾功能正常0.8～1.0g/kg/d肾功能异常0.6g/kg/d+开同热量均需达30～35kcal/kg/d糖尿病肾病的防治肾病综合征的治疗仅能对症治疗，利尿消肿静脉输注胶体液+袢利尿剂（胶体液选用原则：低分子量，不含氯化钠，加胰岛素利用葡萄糖，尿量400ml/d不用）必要时配合超滤脱水及腹水回收治疗低盐饮食极重要（五）糖尿病肾病时血液高凝状态1.PT、APTT下降，FIB上升2.气阴两虚兼血瘀糖尿病肾病的防治肾脏替代治疗（血透、腹透/移植）DN替代治疗开始要早，指征如下：SCr530umol/L(6mg/dl)CCr15～20ml/minDN替代治疗效果较非糖尿病肾病差谢谢！