一线mCRC患者靶向药物治疗的困惑与思考--焦智民

一线mCRC患者靶向药物治疗的困惑与思考Anti-EGFRoranti-VEGFinfirst-lineRASwild-typemetastasticCRCpatients:Canwedefineanoptimaltreatmentstrategy?安阳肿瘤医院内科焦智民主要内容靶向药物应用大幅提高了mCRC患者OS总体人群中，贝伐珠单抗一线治疗OS获益一致KRAS野生型人群中，不同靶向药物一线治疗的比较影响mCRC靶向药物选择的其他因素不可切除mCRC的最终治疗目标是总生存的延长初始可切除手术治愈/DFS初始不可切除总生存/QoL化疗±靶向化疗±靶向复发不可切除潜在可切WongRetal.AnnOncol2010;22:2042.ZakariaSetal.AnnSurg2007;246:183mCRC的治疗进展198019851990199520002005治疗理念姑息性化疗辅助化疗新辅助化疗卡培他滨奥沙利铂西妥昔单抗贝伐珠单抗伊立替康5-FU帕尼单抗靶向治疗{5-FU=5-氟尿嘧啶VEGFVEGFVEGFR2PPPVascularEndothelialCellPlasmaMembranePI3KRafMEKErkp38MAPKAkt/PKB血管渗透性内皮细胞存活内皮细胞移行内皮细胞增殖PBevacizumabVEGF—trapThalidomideAE-941SorafinibsunitinibPTK787AED2171SorafinibRiniJClinOncol.2005,23:1028-1043.VEGF信号传导系统与靶向药物的作用机制转移性结直肠癌靶向药物的发展索拉非尼，作用于多靶点TKI,2005年被批准用于肾癌，2009年被批准用于肝癌，mCRC的I/II期临床进行中。贝伐珠单抗，VEGF单抗，2004年被批准用于转移性结直肠癌、一线治疗。2010年获中国SFDA批准治疗转移性结直肠癌舒尼替尼，作用于多靶点的TKI，2006年获批用于肾癌，2009年mCRC的III期临床未达主要研究终点而中止ZD4190，TKI，由于低水溶性，PK不稳定，无法临床评估，失败SU5416，I/II期临床因不良反应终止，结肠癌III期临床研究失败SU6668，TKI，I期临床发现严重毒性作用，缺乏临床疗效帕尼单抗，EGFR单抗，2006年获FDA批准单药治疗化疗失败的mCRC.2009年FDA批准更改标签，不推荐用于KRAS突变型mCRC患者GDC-0449、Perifosine(KRX-0401)、PLX4032(RG7204)等其他靶向药物正在研究中2010200020052011RECENTIN(Cediranib，AZD2171)，PTK787/ZK222584(Vatalanib),VEGFRTKI，mCRCIII期研究结果均阴性吉非替尼、厄洛替尼，EGFRTKI在结直肠癌的疗效不确切，毒性反应大。停留在II研究。2011年mCRC维持治疗研究结果显示加用厄洛替尼有延长PFS的趋势，但无统计学差异西妥昔单抗，EGFR单抗，2004年获批用于mCRC二线治疗。2006年获SFDA批准用于mCRC二线治疗。2009年FDA批准更改标签，不推荐用于KRAS突变型mCRC患者Aflibercept，VEGF可溶性受体，2011年二线治疗mCRC的III期临床结果显示可延长生存靶向药物应用大幅提高了mCRC患者OS201420002004200820112000200020042007200020112011201320132013*KRAS野生型肿瘤;NOTE:此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究.5-FU,5-氟尿嘧啶;FOLFIRI,5-FU+LV+伊立替康;FOLFOX,5-FU+LV+奥沙利铂;IFL,伊立替康/推注5-FU/LV;LV,亚叶酸;XELOX,卡培他滨+奥沙利铂.1.Saltz.2000;2.Douillard.2000;3.Goldberg.2004;4.Hurwitz.2004;5.Saltz.2008;6.Falcone.2007;7.Bokemeyer.2011;8.VanCutsem.2011;9.Douillard.2011;10.Passardi.2013;11.Heinemann.2013;12.Venook.2014;13.Falcone.2013;Venook13Saltz1Goldberg3Saltz5Bokemeyer7Saltz1Douillard2Hurwitz4Falcone6Douillard2Douillard9VanCutsem8Falcone12Heinemann11Passardi100102025OS(月)155303540FOLFIRI+贝伐珠单抗TRIBE25.85-FU/LV推注12.6FOLFOX19.5XELOX/FOLFOX+贝伐珠单抗NO1696621.3FOLFOX+西妥昔单抗OPUS22.8*IFL14.85-FU/LV静注14.1IFL+贝伐珠单抗AVF2107g20.3FOLFOXIRIItalianGONOTrial22.6FOLFIRI17.4FOLFOX+帕尼单抗PRIME23.9*FOLFIRI+西妥昔单抗CRYSTAL23.5*化疗+西妥昔单抗CALGBFOLFIRI+贝伐珠单抗FIRE-325.0*FOLFIRI+西妥昔单抗FIRE-328.7*FOLFOX或FOLFIRIITACA20.6FOLFOX或FOLFIRI+贝伐珠单抗ITACA20.6FOLFOXIRI+贝伐珠单抗TRIBE31.0化疗+贝伐珠单抗CALGB29.0*29.9*靶向治疗组化疗组主要内容靶向药物应用大幅提高了mCRC患者OS总体人群中，贝伐珠单抗一线治疗OS获益一致KRAS野生型人群中，不同靶向药物一线治疗的比较影响mCRC靶向药物选择的其他因素贝伐珠单抗拥有最多III期研究结果证实其生存获益1.Giantonio,etal.JCO2007;2.Bennouna,etal.LancetOncol2013;3.Masi,etal.ESMO2012;4.Koopman,etal.ASCO20135.Hurwitz,etal.NEJM2004;6.Saltz,etal.JCO2008;7.Guan,etal.ChinJCancer20118.Tebutt,etal.JCO2010;9.Cunningham,etal.LancetOncol2013;10.Karapetis,etal.NEJM200811.VanCutsem,etal.JCO2011;12.Heinemann,etal.ASCO2013;13.Amado,etal.JCO200814.Peeters,etal.JCO2010;15.Douillard,etal.NEJM2013;16.VanCutsem,etal.JCO2012;17.Grothey,etal.Lancet2012贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗阿柏西普瑞戈非尼3111086420VELOUR16CORRECT171L2L3L1L2L3L1L2L3L1L2L3L1L2L3L‡FIRE-312CRYSTAL11CO.1710PRIME15Study18114Study40813*进展后;ǂ或后线治疗9AVEX9AGITGMAX8ARTIST7NO169666AVF2107g5CAIRO34*BEBYP3*ML18147(TML)2*E320013AVF2107g研究显示：安维汀+IFL一线治疗mCRC显著延长OS和PFSHurwitz,etal.NEJM20040102030时间（月）10.66.2中位PFS延长4.4个月HR=0.54p0.001无进展生存率总生存率15.620.30612182430时间（月）1.00.80.60.40.20HR=0.66p0.001中位OS延长4.7个月安维汀+IFL(n=402)安慰剂+IFL(n=64）1.00.80.60.40.20PFSOSNO16966研究显示:安维汀一线治疗显著延长PFS持续用药至肿瘤进展人群的无进展生存率XELOX/FOLFOX4+安维汀（n=699）XELOX/FOLFOX4+安慰剂（n=701）7.910.4月05101520无进展生存率进展前持续治疗组的PFS10.4vs7.9个月HR=0.63,p0.000100.20.40.60.81.0Saltz,etal.JCO2008ARTIST研究显示:安维汀一线治疗中国mCRC患者显著延长OS和PFSGuan,etal.WCGC201006121824时间（月）1.00.80.60.40.20OS中位OS延长5.3个月13.418.71.00.80.60.40.20时间（月）HR=0.62P=0.014PFSHR=0.44P=0.001中位PFS延长4.1个月06121824安维汀+mlFL（n=139）mlFL（n=64）4.28.3PFSOS贝伐珠单抗汇总分析证实：一线贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗显著延长OS/PFSOncologist.2013;18(9):1004-12安维汀二线治疗mCRC：E3200研究安维汀联合化疗显著延长总生存和无进展生存Giantonio,etal.JCO2007患者的生存比例1.00.80.60.40.200369121518212427303336AvsB:HR=0.75p=0.001112.910.8无疾病进展的患者比例1.00.80.60.40.2002468101214161820222426AvsB:HR=0.61p0.00017.34.7OSPFS时间（月)时间（月)A:FOLFOX4+安维汀B:FOLFOX4E3200研究:安维汀联合化疗显著提高缓解率Giantonio,etal.JCO2007*FOLFOX4+安维汀与FOLFOX4相比:p0.0001FOLFOX4(n=271)FOLFOX4+安维汀(n=271)客观缓解(%)*8.622.7完全缓解(%)0.71.7部分缓解(%)7.921.0奥沙利铂为基础的方案10项III期临床研究证实：一线贝伐珠单抗联合各种化疗方案，均显示一致的生存获益+=与化疗比显示显著统计学差异–=与化疗比未显示统计学差异*Preliminarydata1.Saltz,etal.JCO2008;2.Tol,etal.NEJM2009;3.Hecht,etal.JCO20094.Díaz-Rubio,etal.Oncologist2012;5.Schmoll,etal.JCO20126.Hurwitz,etal.NEJM2004;7.Sobrero,etal.Oncology20098.Fuchs,etal.JCO2008;9.Fuchs,etal.JCO200710.Falcone,etal.ASCO2013XELOXXELOXOxaliplatin-basedCTFOLFIRIIrinotecan-basedCTXELOX/FOLFOX4IFLFOLFIRImFOLFOX6PACCE(n=410)3CAIRO-2(n=378)2PACCE(n=115)3AVIRI(phaseIV)(n=209)7NO16966(n=699)1MACRO(n=239)4伊立替康为基础的方案HORIZONIII(n=713)5AVF2107g(n=402)6TRIBE(n=256)10OSPFS20.324.520.522.221.3vs19.923.221.320.3vs15.628.010.711.411.711.19.4vs8.010.410.310.6vs6.211.2+++25.8*9.731.812.1BICC-C(n=57)8,9三药方案FOLFIRIFOLFOXIRITRIBE(n=252)10Bevacizumab+302520151050MedianOS/PFS(months)10.72