临床科研设计基础知识

临床科研设计——基础知识水舞青风2016年12月设计一个临床研究，就是以临床研究数据为主线讲述一个破绽尽可能小的“故事”，来证明被提出的研究选题！什么是临床研究？•临床研究是以人为研究对象，尤其是以患者为研究对象，其最基本的出发点在于阐明疾病的病因、诊断、治疗、预防、自然病程及其预后等方面的重要问题，从而认识疾病的本质，并进行有效防治，达到保障人类健康和促进医学科学进步的目的。如何设计一个临床研究？•讲述故事——研究基本程序•故事主角——研究的基本要素•破绽少——研究的科学性原则•拿数据说话——数据可靠、分析方法正确•人作为研究对象——伦理学考虑•目录•01•基本程序•02•基本要素•04•质量保证•05•伦理考量•03•基本原则•06•分析方法•ONTENTS临床研究的基本程序选题设计观察和实验资料整理和数据分析总结科研假说证明假说的过程•有什么样的设计，就会对应什么样的数据分析•需要做什么样的分析，必须提前做好相应的设计医学科研的选题是科研的起点，也是关系科研成败和成果大小的关键性问题。科研选题的基本程序如下：选题应遵循的基本原则：创新性、科学性、可行性、实用性。•提出问题•形成假说•文献评价•科研立项基本程序——选题创新性原则创新——前人没研究过，前人部分研究过。同样的主题用不同的方法研究，可以有创新。•如原来是队列的，现在用RCT；•原来是临床研究回答应用问题，现在用动物实验回答机制问题；•新增加指标，采用更高级的统计学方法等。是否创新可通过文献检索来获悉。科学性原则•针对选题有合适的方法进行科学的研究设计，尽量能体现科学性原则。•科研假设有一定的理论或实践依据。可行性原则•有能力和有条件开展研究，工作量适中。•对于研究生来讲，一方面是否有足够的资源驾驭这样的研究，另一方面研究生学位论文的工作量需要达到一定规模。•有没有相关的基础条件，如病人数量等。•RCT（随机对照试验）是否可行，研究生是否驾驭得了？•实验条件是否具备？•研究周期是否可行？实用性原则•是否能解决或回答本专业实际医学问题。•是否是本专业迫切需要解决的问题，不能为研究而研究。•选题符合本人或本学科今后的主流研究方向。•创新的方法能否推广应用。方案设计是对科学研究具体内容和方法的设想和计划安排，是整个科研过程的纲领。方案设计包括专业设计和科学性设计。基本程序——设计研究目的备选研究方案论证强度可行性病因或危险因素研究随机对照试验队列研究病例对照研究描述性研究++++++++--++++++++++防治性研究随机对照试验交叉试验前后对照试验病例对照研究描述性研究+++++++++++++++++++++预后研究队列研究病例对照研究描述性研究++++++++++++诊断方法的准确性横断面研究++++++++在实施阶段要按照前述制定的研究设计方案来开展研究，获得第一手客观事实资料，所以这个阶段也称为资料收集阶段。资料的要求：全面、客观、准确地反映研究对象的本来面目。基本程序——观察与试验资料整理：将原始资料按照一定的方法转化成可分析的数据格式，保证数据的准确性和可分析性统计描述：运用各种统计手段（如统计表、统计图和统计指标等）对观测数据的数量特征进行客观如实的描述和表达。统计推断：根据观测数据（样本）所提供的信息，对总体作出具有一定概率保证的估计和推断，包括假设检验和参数估计两大内容。在实际应用中要根据推断目的、资料性质、实验设计类型以及样本大小，选择正确的统计分析方法。基本程序——资料整理与数据分析结果总结与报告的基本形式是撰写科研论文和课题鉴定总结。在报告结果时应该注意两点：（1）推理要基于已有的研究数据。（2）重视研究对象的固有特征。基本程序——总结•目录•01•基本程序•02•基本要素•04•质量保证•05•伦理考量•03•基本原则•06•分析方法•ONTENTS临床研究的基本要素研究对象研究因素效应指标研究对象研究因素效应指标解释专业问题研究对象的选择•按照一定诊断标准确定研究的目标人群和目标人群总体，按照研究设计所规定的纳入和排除标准确定合格的研究对象样本，以确保研究对象的可靠性。•诊断标准•纳入标准•排除标准估算合适的样本量•样本量估算的依据(1)、具有研究指标的总体均数、总体率的估计值；(2)、第Ⅰ类错误的概率；(3)、第Ⅱ类错误的概率；(4)、总体标准差σ；(5)、容许误差或检验的差值δ。观察指标•根据研究目的确定用于评价的指标，并制定这些指标如何测量、多长时间测量一次等。•观察指标及观察期限的确定，必须结合统计分析计划，进行周密考虑。•如果在统计分析阶段发现少收集了某些指标或某指标的某个时间点，那一切都晚了。疾病（广义）的发生效应指标患者研究对象研究因素病因研究选题的基本要素危险因素指标可来自病史、调查资料、实验室检查资料、创新指标等例1：青年脑卒中病因及危险因素研究效应指标患者研究对象研究因素诊断研究选题的基本要素例2：联合检测肿瘤标志物在肺癌诊断中的临床价值单独以及联合的诊断价值。ROC曲线分析、临界值的计算、灵敏度特异度的评价等效应指标患者研究对象研究因素防治研究选题的基本要素例3：霉酚酸酯治疗重型肝炎的临床研究效应指标患者研究对象研究因素预后研究选题的基本要素例4：大肝癌切除术后早晚期复发的预后因素研究•早期复发•晚期复发•无复发•目录•01•基本程序•02•基本要素•04•质量保证•05•伦理考量•03•基本原则•06•分析方法•ONTENTS临床研究的基本要素研究对象研究因素效应指标研究对象研究因素效应指标解释专业问题非研究因素研究对象研究因素效应指标研究对象A研究对象B研究因素非研究因素非研究因素+临床研究的基本原则——对照对照体现严谨•《本草图经》——人参•相传欲试上党人参者，当使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三、五里许，其不含人参者，必大喘，含者气息自如者，其人参乃真也。研究对象研究因素效应指标研究对象A研究对象B=？非研究因素临床研究的基本原则——均衡、随机研究对象研究因素效应指标研究对象A研究对象B随机对照试验研究对象分组依据队列研究处理因素随访观察结局事件不发生结局事件发生结局事件不发生随机分组平行组对照示意图结局－结局+试验组对照组样本目标人群结局+结局－随机对照临床试验的基本原理时间方向组1组2洗脱期试验组试验组对照组对照组交叉对照示意图随机对照临床试验的基本原理随机分组研究对象对照组暴露组abcd未发生结局未发生结局nowfuture发生结局发生结局队列研究原理示意图研究对象研究因素效应指标研究对象A研究对象B研究对象分组依据病例对照研究诊断试验调查方向：收集回顾性资料比较人数暴露疾病病例对照+－+－acbd）（caa+）（dbb+病例对照研究原理示意图金标准目标人群病人非病人待评价诊断方法评价指标诊断试验原理＋－＋－诊断试验原理示意图研究对象研究因素效应指标研究对象A研究对象B各1例？临床研究的基本原则——重复重复多少合适？•样本量太少，不能得出有统计学的意义的结果。•样本量太多，资金、工作量、病人来源、周期、伦理等不许可。•权衡的方法——样本量估算研究对象研究因素效应指标研究对象A研究对象B测量值会否受到主观因素影响？临床研究的基本原则——盲法•目录•01•基本程序•02•基本要素•04•质量保证•05•伦理考量•03•基本原则•06•分析方法•ONTENTS质量保证——准确测量•测量是指研究者使用科学的方法和技术来发现和度量发生在环境中和人体中的某些效应。•使用敏感的、准确的测量方法和技术，对获得真实可靠的资料至关重要。质量保证——准确记录•是指研究数据最终转化成统计分析的资料前，原始数据到分析数据的过程中的准确无误。•通过规范的数据管理措施，实现准确记录，这是临床研究比较重要的一个步骤。质量保证——偏倚控制•是指在实际观测过程中，由受试对象、研究者、仪器设备、研究方法、非实验因素影响等原因造成的有一定倾向性或规律性的误差，称为系统误差或者偏倚(bias)。例如，仪器初始状态未调整到零，标准试剂未经校正所致的误差。其特点为：观察值有系统性、方向性、周期性的偏离真值，可以通过严格的实验设计和技术措施消除。偏倚的分类•选择偏倚–由于选入的研究对象与未选入的研究对象某些特征上存在差异而引起的误差。如病人到哪个医院就诊；不同病种有不同的入院频率；•信息偏倚–在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差•混杂偏倚–研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系选择偏倚•常见选择偏倚•入院率偏倚•现患病例-新发病例偏倚•检出征侯偏倚•时间效应偏倚•志愿者偏倚•选择偏倚的控制•根据研究病种特点，尽量合理地选择研究对象•尽可能地从多家(类)医院选择研究对象入院率偏倚•也叫Berkson(伯克森)偏倚，当利用医院病人作为研究对象时，由于入院率的不同而导致的偏倚。不同疾病（或同一疾病的不同亚型）在某一类医院的就诊或住院率各异，其原因是多方面的，如不同医院的技术专长，患者所患疾病的严重程度，患者的经济状况，以及就诊方便与否等等，均可影响入院率，各种疾病的入院率不同导致研究对象某些特征上的系统差异。•控制：尽可能采用多中心研究的方法现患病例-新发病例偏倚•又称奈曼偏倚，如果调查对象选自现患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只与存活有关，而未必与该病的发病有关，从而高估了某些暴露因素的病因作用；另一种情况是，某病的幸存者改变了生活习惯，从而降低了某个危险因素的水平，或当他们被调查时夸大或缩小了病前生活习惯上的某些特征，导致某一因素与疾病的关联误差。•控制•研究时明确规定纳入标准为新发病例或现患病例，标准要统一。检出征侯偏倚•也称暴露偏倚，病人常因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高地估计了暴露程度而产生的系统误差。•控制•病例包括早、中、晚期时间效应偏倚（错误分类偏倚）•对于肿瘤、冠心病等慢性疾病，从开始暴露于危险因素到出现病变往往经历一个较长的时间过程，因此那些暴露后即将发生病变的人、已发生早期病变而不能检出的人、或在调查中已有病变但因缺乏早期检测手段而被错误地认为是非病例的人，都可能被选入对照组，由此而产生了结论的误差。•控制•尽量采用敏感的疾病早期检查技术•开展观察期充分长的纵向调查志愿者偏倚•有一部分人特别愿意接受调查或测试，这些人往往比较关心自身健康或自觉某种疾病，而想得到检查机会的人。他们的特征或经历不能代表目标人群。由此造成的偏倚称为志愿者偏倚。•控制•随机原则收集资料过程中的偏倚，又称观察偏倚或测量偏倚包括：回忆偏倚调查偏倚无应答偏倚文献偏倚：文献发表偏倚信息偏倚回忆偏倚•回忆偏倚：是指研究对象在回忆某些因素的暴露史时，由于在准确性和完整性上的差异所导致的系统误差。回忆偏倚在病例对照研究中最常见。•倾向性:被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服•例如报告偏倚：亦称作说谎偏倚，研究对象有意地夸大或缩小某些信息而导致的偏倚。•原因•与调查时间和事件发生的时间间隔、事件的重要性、被调查者的构成以及询问技术有关。•控制•选择不易为人们所忘记的重要指标做调查•重视问卷的提问方式和调查技术。调查偏倚•可来源于调查对象和调查者双方。•原因•病例与对照的调查环境与条件不同；调查技术、调查质量不高或差错以及仪器设备的问题。比如：中医量表。•控制•采用客观指征•认真做好调查技术培训•采取复查等方法做好质量控制•检查条件尽量一致•使用的检查仪器应精良混杂偏倚•是指在研究中，由于一个或多个潜在的混杂因素的影响，掩盖或夸大了研究因素与疾病（或事件）之间的联系，从而使两者之间的真正联系被错误地估计。它的特点是不易识别，不易确定，需认真细致地去解决。•控制的方法•匹配法：混杂因素作为匹配因素•分层分析法•多因素分析混杂因素的特点•混杂因素必须是所研究疾病的危险因素或保护因素，即与所研究