替格瑞洛从机制到临床

替格瑞洛--从机制到临床115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考研究治疗方案主要复合终点(%)P值心血管死亡(%)P值CURE氯吡格雷负荷300mg，维持75mg/dvs.安慰剂心血管死亡/心梗或脑血管事件9.3vs.11.40.0015.1vs.5.5NSCUREPCI同CURE研究方案心血管死亡/心梗或30天紧急TVR4.5vs.6.4NS2.4vs.2.3NSCURRENTOASIS7氯吡格雷双倍剂量vs.标准剂量心血管死亡/心梗或脑血管事件(30天时)4.2vs.4.40.302.1vs.2.2NSCURRENTPCI同CURRENT研究方案心血管死亡/心梗或脑血管事件(30天时)3.9vs.4.50.03931.9vs.1.9NSPLATO替格瑞洛负荷100mg,90mgbid维持vs.氯吡格雷负荷300-600mg,75mg维持血管死亡/心梗或脑血管事件9.8vs.11.70.0014.0vs.5.10.001PLATO拟行侵入性治疗亚组同PLATO研究方案血管死亡心梗或脑血管事件9.0vs.10.70.00253.4vs.4.30.0252011ESCNSTE-ACS指南：替格瑞洛是唯一在阿司匹林基础上进一步降低ACS患者心血管死亡率的口服抗血小板药物HammCW,etal.EurHeartJ2011;32:2999-3054.115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考不论何种治疗策略替格瑞洛均降低患者心血管死亡率在PLATO总体ACS人群和亚组人群中，替格瑞洛组心血管死亡及全因死亡均明显降低患者人群心血管死亡全因死亡替格瑞洛氯吡格雷p值替格瑞洛氯吡格雷p值总体(n=18,624)4.0%5.1%0.0014.5%5.9%0.001拟行侵入性治疗(n=13,408)3.4%4.3%0.0253.9%5.0%0.01拟行非侵入性治疗(n=5216)5.5%7.2%0.0196.1%8.2%0.01CABG(n=1258)4.1%7.9%0.0094.7%9.7%0.002ACS,急性冠脉综合征;CABG,冠状动脉旁路移植术.CannonCP,etal.Lancet2010;375:283–293;HeldC,etal.JAmCollCardiol2011;57:672–684;JamesS,etal.BMJ2011;342:d3527;WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045–1057.115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考替格瑞洛相比氯吡格雷的疗效优势，急性期即可显现，12个月内持续增加随机化后时间(天)HRARR(%)P值30天0.880.60.04560天0.841.00.0027120天0.861.10.0037180天0.851.30.0016360天0.841.90.001864200102030K-M估计率(%)替格瑞洛(443/9,333)氯吡格雷(502/9,291)时间(天)5.43%4.77%前30天HR=0.88(95%CI0.77-1.00)P=0.0446DataonfileFDAAdvisoryCommitteepresentation,July2010115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考替格瑞洛较氯吡格雷不增加主要出血发生率尽管替格瑞洛较氯吡格雷具有更高的血小板抑制水平，但在PLATO研究中两组的主要出血发生率类似1,2替格瑞洛氯吡格雷14121086420事件(%)PLATO主要出血TIMI主要出血需要输RBC的出血危及生命/致死性出血致死性出血11.611.27.97.78.98.95.85.80.30.3NSNSNSNSNS1.BeckerRC,etal.EurHeartJ2011;32:2933–2944;2.WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045–1057.CABG,冠状动脉旁路移植术;RBC,红细胞;TIMI,心肌梗死溶栓治疗;NS,无显著差异115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考替格瑞洛临床获益是否与其独特机制有关？115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考P2Y12受体抑制剂的分类不可逆性：噻吩并吡啶类第一代：噻氯匹定第二代：氯吡格雷可逆性：非噻吩并吡啶类坎格雷洛替格瑞洛第三代：普拉格雷199119972009NSClClNSOCH3O3CHOFNSOO2011III期研究阶段UenoM,etal.JAtherosclerThromb2011;18:431-42.JoshiRR,etal.Platelets.2013Oct10.115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考可逆性P2Y12受体抑制剂的演变：从ATP到坎格雷洛，再到替格瑞洛ATP是ADP诱导聚集的竞争性拮抗剂ATP—不稳定，效力低寻找稳定的，高亲和力的类似物取代第2位上的腺嘌呤增加亲和力取代三磷酸根上,位上的甲基增加稳定性半衰期短CPTP替格瑞洛VanGiezenetal.SemThrombHaemost.2005;31:195–204.ATP:三磷酸腺苷；ADP：二磷酸腺苷；CPTP：环戊基三唑嘧啶115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考替格瑞洛：双重作用机制替格瑞洛通过血小板(P2Y12)途径和腺苷(ENT-1)途径起作用噻吩并吡啶类药物只通过血小板途径起作用CPTP(替格瑞洛)噻吩并吡啶(噻氯匹定,氯吡格雷,普拉格雷)血小板途径(P2Y12)直接作用2,324小时全身抗血小板潜能4可逆结合1前体药物2,3,5极小的全身抗血小板潜能6共价结合2腺苷途径(ENT-1)抑制ENT-1对腺苷的再摄取能够加强局部腺苷反应7–11无已知作用1.vanGiezenJJJ,etal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565.3.SchömigA.NEnglJMed2009;361:1108–1111.5.HustedS,etal.EurHeartJ2006;27:1038–1047.7.NylanderS,etal.JThrombHaemost2013;11:1867–1876.9.WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723–727.11.BonelloL,etal.JAmCollCardiol;Inpress.2.WallentinL.EurHeartJ2009;30:1964–1977.4.StoreyRF,etal.JAmCollCardiol2007;50:1852–1856.6.AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv2013;6:277–283.8.vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2012;17:164–172.10.ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;2014;19(2):209-19.CPTP,环戊基三唑嘧啶;ENT,平衡型核苷转运载体.115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考替格瑞洛的血小板(P2Y12受体)途径可逆结合24小时全身抗血小板潜能直接作用115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考替格瑞洛可直接起效，而噻吩并吡啶类药物为前体药物SchömigA.NEnglJMed2009;361:1108–1111.CYP：细胞色素P450活性物质中间代谢产物前体药物倍林达®氯吡格雷15%85%无活性代谢物无需代谢激活可逆结合CYP依赖性氧化作用CYP依赖性氧化作用不可逆结合P2Y12115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考替格瑞洛作用特点：起效快，逆转也快替格瑞洛与P2Y12受体50%结合和解离时间分别为3.8±0.9min和13.5±1.9minBeckerRC,etal.ThrombHaemost2010;103:535–544.01020304050600255075100125t1/2时间(min)K解离01020304050600255075100125t1/2时间(min)K结合特异性结合(%)特异性结合(%)115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考替格瑞洛较氯吡格雷更快速起效，为急诊PCI赢得时间41%8%88%38%*替格瑞洛vs氯吡格雷：P0.0001替格瑞洛180mg(n=54)氯吡格雷600mg(n=50)安慰剂(n=12)100806040200血小板聚集抑制率(%)****负荷剂量时间(小时)*00.512345678ONSET/OFFSET*研究:多中心随机双盲研究，在123例稳定冠心病患者中进行的药物动力学研究GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.*替格瑞洛仅有急性冠脉综合征适应症，血小板聚集抑制的临床意义尚不明确115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考替格瑞洛抗血小板作用更强更一致RESPOND*研究：氯吡格雷无反应者换用替格瑞洛进一步降低血小板聚集**IPA(%,20MADP-诱导最大聚集值)0809010010203040506070*******†††*+†*P0.0001,†P0.001,‡P0.0500.51248hr阶段1阶段2交叉第1天248hr0第14天248hr000.51248hr第15天第28天氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷‡GurbelPA,etal.Circulation2010;121(10):1188-1199.IPA：血小板聚集抑制*本研究在稳定性冠心病患者中进行，替格瑞洛仅有急性冠脉综合征适应症，血小板聚集抑制的临床意义尚不明确115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考‡‡‡‡†‡‡‡‡**††††‡‡‡0809010010203040506070*P0.0001,†P0.001,‡P0.05IPA(%,20MADP-诱导最大聚集值)氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷00.51248hr阶段1阶段2交叉第1天248hr0第14天248hr000.51248hr第15天第28天替格瑞洛抗血小板作用更强更一致RESPOND*研究：氯吡格雷有反应者换用替格瑞洛进一步降低血小板聚集GurbelPA,etal.Circulation2010;121(10):1188-1199.IPA：血小板聚集抑制*本研究在稳定性冠心病患者中进行，替格瑞洛仅有急性冠脉综合征适应症，血小板聚集抑制的临床意义尚不明确115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考替格瑞洛的血小板(P2Y12受体)途径可逆结合24小时全身抗血小板潜能直接作用115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考氯吡格雷和普拉格雷:活性代谢产物的全身暴露普拉格雷的活性代谢产物具有较氯吡格雷更早和更高的峰浓度两者活性代谢物均在服药后2–4小时清除4003002001000活性代谢产物浓度(ng/mL)024681012141618202224服药后时间(小时)普拉格雷-AM氯吡格雷-AM1008060200活性代谢产物浓度(ng/mL)024服药后时间(小时)40普拉格雷-AM氯吡格雷-AM负荷剂量维持剂量WallentinL,etal.EurHeartJ2008;29:21–30.AM,活性代谢产物.115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考24小时全身抗血小板潜能vs.极小的全身抗血小板潜能与普拉格