XXXX年固体制剂车间设备清洁再验证方案及报告

生产设备清洁再验证方案固体制剂车间2012贵州……药业股份有限公司验证方案审批验证方案名称审批程序部门负责人签名日期备注方案起草审核质量部固体车间工程设备部质量控制中心批准验证总负责人：年月日生效日期目录一.概述二．验证目的三.验证依据及验证范围四．验证使用的文件五.验证组织及职责六．验证条件七．验证时间安排八．清洁过程监控九．验证内容1.清洁验证参照产品的选择选择清洁验证产品考虑的因素相关的产品信息产品在生产过程中使用设备和产品与设备的接触面积产品的选择2.需监测设备设施十.验证方法1.物理外观检查2.化学检测2.1活性物质残留限度标准的确定2.2取样方法及药品残留物分析方法建立取样方法活性物质残留分析方法2.3合格标准微生物限度清洁剂残留限度活性物质残留限度十一.清洁效果的重现性验证十二．验证的实施十三．验证结果的评定及结论十四.再验证十五.验证证书十六.验证报告十七.附件一．概述本公司固体制剂车间生产设备用于生产品种有********，为了防止交叉污染，须对设备的清洁进行验证，确保清洁的完全和彻底。本验证以五酯片生产后，按各设备清洁标准操作规程进行清洗，用擦拭法取样，检测设备中主要活性成分的残留物、设备表面残留的细菌数和清洁剂残留，共做三批产品生产结束后的设备清洁验证，验证其结果在规定的许可范围之内，不会对下一品种的质量造成影响，从而保证连续稳定、符合要求药品大生产的实际要求。二．验证目的通过对固体车间生产所用设备的清洁和取样，从目测、微生物检测、活性物质残留限度检测、清洁剂残留限度检测，验证各设备难清洁部位是否能达到预定的清洁标准，从而确定清洁标准操作程序的可行性。三.验证依据及验证范围验证依据为：《药品生产验证指南》2003、设备清洁操作规程、《中国药典》2010年版一部附录VA，本方案适用于固体车间五酯片生产所用设备的清洁和取样，所用的设备如下：序号设备名称型号生产能力1槽形混合机CH-380380升/槽2摇摆式颗粒机YK-160EB300～600kg/h3沸腾干燥机ZZXF0.25×2型250kg/炉4二维运动混合机EYH-3000型750㎏/每次5旋转式压片机ZP35D、ZP35B30000～75000片/h最大150000片/h6高效包衣机BG-150160～400kg/h7泡罩包装机DPP-2506000～8400板/h四．验证使用的文件：文件名称存放地点CH-380槽形混合机清洁规程GMP办、操作间YK-160EB摇摆式颗粒机清洁规程GMP办、操作间ZZXF0.25×2型沸腾干燥机清洁规程GMP办、操作间EYH-3000型二维运动混合机清洁规程GMP办、操作间ZP35D、ZP35B旋转式压片机清洁规程GMP办、操作间BG-150高效包衣机清洁规程GMP办、操作间DPB-250F泡罩包装机清洁规程GMP办、操作间五.验证组织及职责1.验证委员会公司设立的验证委员会，由生产副总担任主任委员，质量部部长担任副主任委员，质量控制中心、生产技术部、工程设备部部门负责人担任委员。1.1负责验证方案的审批。1.2负责协调验证工作保证验证顺利进行。1.3负责验证数据及结果的审核。1.4负责验证报告的审批和发放验证证书。1.5确认再验证的周期。2.验证小组2.1负责编写验证方案。2.2组织实施验证，填写验证记录，做出验证评定。2.3拟订再验证周期，完成验证报告，报验证领导委员会。3.工程设备部3.1负责设备的安装、调试，并做好相应的记录；3.2负责拟定验证周期；3.3负责收集预、安装确认的试验记录；4.质量控制中心4.1负责对验证参数要求进行确认；4.2负责根据检验结果出具检验报告单；4.3负责仪器、仪表的校验；4.4负责起草设备操作、清洁和维护保养等方面的标准操作规程；4.5负责设备日常的维护保养工作；4.6负责建立设备档案。5.验证小组成员及分工小组成员所属部门分工内容组长固体车间负责提出验证申请，根据批准的验证申请成立验证小组，组织验证小组人员起草验证方案、并负责按照批准的验证方案进行实施，参加验证报告会签。组员质量部负责验证方案的起草，协调验证工作的实施，完成验证报告。固体车间负责清洁验证中清洁消毒工作，确保按计划实施固体车间负责清洁验证中清洁消毒工作，确保按计划实施固体车间负责清洁验证中清洁消毒工作，确保按计划实施固体车间负责清洁验证中清洁消毒工作，确保按计划实施质量控制中心负责验证过程中的取样。质量控制中心负责验证过程中的样品理化检验。质量控制中心负责验证过程中的微生物检验。六．验证条件1.设备条件：能正常使用的完好设备。2.清洁剂条件：为清洁规程中规定的清洁剂。3.环境条件：有良好的通风与除湿设施。4.人员条件：能严格按设备清洁规程进行操作的熟练工人。七．验证时间安排计划时间进度第一批第二批第三批CH-380槽形混合机YK-160EB摇摆式颗粒机ZZXF0.25×2型沸腾干燥机EYH-3000型二维运动混合机ZP35D、ZP35B旋转式压片机BG-150高效包衣机DPB-250F泡罩包装机八．清洁过程监控监控项目监控要求检查结果清洁方法应符合清洁规程规定步骤符合规定清洁剂应符合清洁规程规定的清洁剂（纯化水、纯碱）符合规定检查人：日期：九．验证内容1.清洁验证参照产品的选择1.1选择清洁验证产品考虑的因素选择清洁验证产品考虑的因素有：最难清洁、残留毒性最大，残留风险最大、是否使用清洁剂。其中最难清洗的产品就是水中溶解度最小的产品，残留毒性最大的产品就是活性成分显示其药理作用的最小量，即每日给药剂量最小的产品，残留风险最大的产品就是生产中与其他产品共享设备面积最大的产品。另外，如果某产品在清洁中使用了清洁剂，清洁验证中还要做清洁剂残留量的检测。1.2相关的产品信息如下表：产品信息表（1）产品活性成分活性成分在水中溶解性能清洁溶剂溶解饮用水、纯化水、纯碱略溶饮用水、纯化水、纯碱极微溶解饮用水、纯化水、纯碱微溶饮用水、纯化水、纯碱微溶饮用水、纯化水、纯碱略溶饮用水、纯化水、纯碱溶解饮用水、纯化水、纯碱微溶饮用水、纯化水、纯碱产品信息表（2）产品名称MTDD/mg最小生产批量B/片日最多服用制剂数Dd/片1.220000096002500001267.5250000967.5200000939.625000012362500001224200000124.32300000126.0150000321.3产品在生产过程中使用设备和产品与设备的接触面积产品设备设备面积罗汉果止咳片黄藤素片五酯片莲芝消炎片喉舒宁片穿心莲片金果饮咽喉片痔炎消片槽形混合机20700********摇摆式制粒机8600********沸腾干燥机22600********多向运动混合机55200********旋转式压片机8000********高效包衣机62800********泡罩包装机4500********SA（cm2）182400182400182400182400182400182400182400182400182400注：*表示使用设备1.4产品的选择综合以上几种因素的影响，选择五酯片作为清洁验证的产品，在生产该产品结束后进行设备清洁验证。2.需监测设备设施设备名称最难清洁部位CH-380槽形混合机浆叶YK-160EB摇摆式颗粒机旋转筒ZZXF0.25×2型沸腾干燥机搅拌器EYH-3000型二维运动混合机内壁ZP35D、ZP35B旋转式压片机模圈BG-150型高效包衣机包衣机滚筒DPB-250F泡罩包装机给药系统十.验证方法1.物理外观检查在五酯片每个生产工序生产结束后，按每个设备清洁标准操作规程进行清洁，目测。①设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。②用干净湿润棉签擦拭设备表面，棉签应无污迹。2.化学检测2.1活性物质残留限度标准的确定参照由国家食品药品监督管理局组织编写的《药品生产验证指南2003》的相关方法和内容，残留限度标准的设定如下：①五酯片的油性及粘性较大，水溶性小，是我公司最难清洁的品种，因此生产车间设备清洁验证我们选择五酯片作参照产品。实验表明五酯片所含7种有效成分（五味子甲素、乙素、丙素、醇甲、醇乙、酯甲、酯乙）对CCL4、乙醇等化学毒物引起的肝损伤及自身免疫性肝损伤有全面保护作用。所以选择总木脂素为清洁残留活性成份的检查项目。MTDD=每次给药片数×每片有效成分含量×每日最少给药次数五酯片MTDD=3×7.5mg×3=67.5mg②产品在生产过程中使用设备和产品对设备的接触面积设备名称表面积（cm2）设备名称表面积（cm2）槽形混合机20700多向运动混合机55200摇摆式制粒机8600旋转式压片机8000沸腾干燥机22600高效包衣机62800泡罩包装机4500SA（cm2）182400③活性物质残留限度计算产品名称最小生产批量B/片日最多服用制剂数Dd/片表面残留物限度20000098.22μg/cm2250000127.71μg/cm2250000910.28μg/cm220000098.22μg/cm2250000127.71μg/cm2250000127.71μg/cm2200000126.16μg/cm2300000129.25μg/cm2150000321.74μg/cm2备注：任何产品不能受到前一产品带来超过其1/1000的最低日剂量的污染。Ld=MTDD/1000×U/Dd×1/SA×1000单位：μg/cm2其中：Ld：表面残留限度MTDD：最低日治疗剂量U：理论成品数Dd：日最大使用成品（制剂数）SA：总表面积③根据上表的计算结果，若设备在最差条件下能通过清洁验证，则可判定设备清洁规程的可行，故制定表面残留物限度为：≤1.74μg/cm22.2取样方法及药品残留物分析方法的建立2.2.1取样方法：前五酯片生产后，经按照相关清洁SOP清洁完成后，确定与之相关设备的最难清洁处，根据本系统设备的特点，采用擦拭法对其进行清洁效果的验证。①取样位置：槽形混合机浆叶、摇摆式颗粒机旋转筒、沸腾干燥机搅拌器、二维运动混合机内壁、压片机模圈、包衣机滚筒、泡罩包装机给药系统。②取样工具：灭菌棉签（15cm）、离心管、灭菌具塞锥形瓶（25ml）、具塞锥形瓶（25ml）。③取样面积：5cm×5cm（用不锈钢片作一个内径5cm×5cm的模具）。④取样步骤：ⅰ活性物质残留限度检验用：将4支棉签分别放入盛有75%乙醇的离心管中湿润，并将其靠在管口上挤压以挤去多余的溶剂，每支棉签分别擦拭取样25c㎡，共擦拭取样100c㎡（应避免与微生物检测取样点重复）。擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，将棉签头剪下放回10ml具塞锥形瓶中，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。棉签擦拭取样示意图：ⅱ清洁剂残留限度检测用将4支棉签分别放入盛有纯化水的离心管中湿润，并将其靠在管口上挤压以挤去多余的溶剂，每支棉签分别擦拭取样25c㎡，共擦拭取样100c㎡（应避免与微生物检测取样点重复）。擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，将棉签头剪下放回纯化水中，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。ⅲ微生物限度检查用用无菌棉签4支，分别用0.9%灭菌氯化钠溶液湿润后，并将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂，每支棉签分别擦拭取样25c㎡，共擦拭取样100c㎡。擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，将棉签头剪下放入0.9%灭菌氯化钠溶液中（20ml/瓶），中用超声波超声5min，吸取棉签洗涤水1ml用