抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识20181218

2018.10.25抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识2018前言抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD)理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得到关注。2016年美国感染性疾病学会/美国胸科协会联合发布的医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎(HAP/VAP)指南中，在学术界首次强调医生不应按药品说明书用药，而应根据抗菌药物的PK/PD用药。目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南做出了相应修改。中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。重视PK/PD理论应用的背景全球耐药菌不断增加抗生素使用不合理减少和预防耐药菌合理应用抗生素优化抗生素治疗策略以PK/PD理论指导抗生素的应用后抗生素时代到来1抗菌药物PK/PD理论相关概念PK/PD及相关概念机体对药物的作用属于药代动力学（PK），包括药物在体内吸收、分布、代谢与排泄的动态变化过程PKPD药物对机体(包括病原体)的作用属于药效动力学(PD),包括药物在机体产生疗效的治疗作用和不良反应PK/PD研究是把PK与PD结合起来研究药物剂量相对应的时间-浓度-效应关系，可以反映药物-人体-病原体之间的关系PK药代动力学PD药效学吸收分布排泄抗菌效果及抗菌时间药理、毒理学作用感染部位有效浓度和持续时间组织和体液中有效浓度和持续时间血浆有效浓度和持续时间抗菌药物剂量PK与PD间的联系PK的主要参数峰浓度(Cmax)：药物吸收过程中的最大血药浓度血药浓度-时间曲线下面积(AUC）反映药物进入血循环的总量，代表药物的生物利用度表观分布容积(Vd)是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值,与药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关药物的消除半衰期(T1/2)清除率(CL)PD的主要参数最低抑菌浓度（MIC）：是指抑制细菌生长所需要抗菌药物的最低浓度TMIC表示在给药后，血药浓度大于MIC的持续时间%TMIC表示血药浓度大于MIC维持时间（h）占2次给药间隔时间的百分比防耐药突变浓度（MPC）：防止耐药株被选择性富集的最低抗菌药物浓度耐药突变选择窗（MSW）：是MPC与MIC之间的浓度范围PD的主要参数抗菌素后效应(PAE)：指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应PAE在设计合理给药方案时具有重要参考价值适当延长给药间隔时间改持续静脉给药为大剂量冲击疗法抗菌药物的PK/PD分类时间依赖性抗菌素当血药浓度致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为TMICTMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好浓度依赖性抗菌素其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数主要为Cmax/MICAUC/MIC(AUIC)等时间依赖性且具有明显的抗生素后效应(PAE)的抗菌素这类药物呈时间依赖性，但PAE较长主要评价指标是AUC／MIC15杀菌作用特性主要参数抗菌药物时间依赖性(短PAE)T＞MIC杀菌效果取决于有效抑菌时间青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮类时间依赖性(长PAE)AUC0-24hr/MIC阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药、替加环素浓度依赖性Cmax/MICAUC0-24hr/MIC杀菌效果取决于峰浓度氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类、两性霉素B、酮内酯类、达托霉素抗菌药物的PK/PD分类0AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=MaximumplasmaconcentrationPK/PD参数浓度依赖性抗菌药物的评价指标时间依赖性抗菌药物的评价指标吸收药代动力学药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收。影响药物吸收的因素包括药物解离度和脂溶性、胃排空时间、肠蠕动功能、血流量及首过效应等。浓度依赖性抗菌药物吸收越快、越完全，药物峰浓度越高，治疗作用越强。与吸收相关的PK参数有生物利用度、达峰时间(Tmax)和血药峰浓度(Cmax)等。口服喹诺酮类和四环素类等与含Al3＋、Fe2＋和Ca2＋等阳离子药物合用易形成难溶性螯合物，使上述药物的吸收大大减少。进食可使口服四环素类、利福平和异烟肼等的吸收减少。分布药代动力学药物从给药部位进入血循环后，通过各种生理屏障向组织转运称为分布。抗菌药物在感染部位的浓度决定了抗菌药物的疗效及抗菌活性的持续时间。药物对组织的穿透力与药物的脂溶性、相对分子质量、分子结构和血清蛋白结合率等有关。与分布有关的PK参数有表观分布容积(apparentvolumeofdistribution，Vd)和蛋白结合率(proteinbinding，PB)。Vd反映了药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。药代动力学分布只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运，并在作用部位发挥作用。若药物与血浆PB高，起效时间将受到显著影响。高PB抗菌药物在低蛋白血症时可能会发生显著变化，如头孢曲松、厄他培南、达托霉素及替考拉宁等在低蛋白血症患者中的Vd可能增加，游离型药物增加，药物清除也会增加。高：PB70%——头孢曲松（90）、苯唑西林（88-94）、替加环素（73-79）中：30%PB70%——万古霉素（30-55）、莫西沙星（39-52）低：PB30%——氨基糖苷类、β内酰胺类、利奈唑胺（3-32）药代动力学代谢药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为代谢。肝微粒体细胞色素P450酶(CYP450)系统是促进药物生物转化的主要酶。因遗传多态性和其他影响因素(如年龄、疾病、营养),酶水平或活性的个体差异较大。该酶系统易受药物的诱导或抑制。经CYP450代谢的抗菌药物有红霉素等大环内酯类、酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、环丙沙星及异烟肼等。对CYP450有诱导作用的抗菌药物有利福平等；对CYP450有抑制作用的抗菌药物有氯霉素、甲硝唑、大环内酯类、喹诺酮类、伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑及酮康唑等。酶的诱导与抑制药代动力学排泄药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或肠道排出体外。大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌药物通过肝肾双通道排泄。肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受损，影响抗菌药物的消除。同样，肝脏疾病也可减弱对药物的代谢或排泄。与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期(T1/2β)和清除率。抗菌药物体内PK过程的影响因素复杂，对其是否能迅速发挥作用或维持疗效应综合判断。掌握各种抗菌药物PK参数对于合理用药至关重要。2抗菌药物主要药效学指标1．最低抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration，MIC)：是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所需的最低抗菌药物浓度。常用的测定方法有琼脂稀释法、微量/常量肉汤稀释法及E－test试验等。2．最低杀菌浓度(minimumbactericidalconcentration，MBC)：是指可杀死99.9%(Δlog10CFU≥3)的病原菌所需的最低药物浓度。MBC与MIC值比较接近时说明该药可能为杀菌剂。药效学（PD）参数药效学（PD）参数3．抗真菌药物最低有效浓度(minimumeffectiveconcentration，MEC)：在棘白菌素抗真菌药物的抗丝状真菌药敏试验中，与自然生长的菌丝形态对照，能使菌丝形成小的、圆形的、致密的形态所需的最低抗真菌药物浓度。用以定量描述棘白菌素类对丝状真菌的抗真菌活性。4．防耐药突变浓度(mutantpreventionconcentration，MPC)：是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。当抗菌药物浓度≥MPC时，可同时抑制敏感菌株和单次耐药突变菌株的生长，此时病原菌必须同时发生2次或更多次耐药突变才能继续生长。MPC值可判断抗菌药物防细菌耐药突变能力。药效学（PD）参数5．耐药突变选择窗(mutantselectionwindow，MSW)：是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。常以选择指数(SI)表示，SI＝MPC/MIC，SI越大表示MSW越宽，越易选择出耐药突变株。当治疗药物浓度高于MPC时，在保证疗效的同时也能防止耐药突变；药物浓度如果在突变选择窗内，即使抑制了敏感菌生长，临床治疗可能成功，但也可能导致耐药突变。药效学（PD）参数6．抗生素后效应(post－antibioticeffect，PAE)PAE是抗菌药物药效动力学的一个重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。PAE的发生机制可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续发挥作用，或是在抗菌药物打击下细菌生理功能缓慢恢复有关。PAE在不同抗菌药物和不同细菌中差异较大，且受抗菌药物浓度和作用时间等的影响。对于革兰阳性菌，几乎所有抗菌药物都有一定的PAE；对于革兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长的PAE，这些药物包括氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素类及利福平等，多数β－内酰胺类对革兰阴性菌表现为短PAE或无PAE，但碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较长的PAE。药效学（PD）参数7．抗菌药物后白细胞活性增强效应(post－antibioticleukocyteenhancement，PALE)：是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性，表现为体内PAE延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其PAE可延长一倍；但白细胞对PAE时间短的抗菌药物，如β-内酰胺类未见有明显的增强效果。8．亚抑菌浓度(Sub－MIC)效应：指细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应。药效学（PD）参数9．杀菌曲线(time－killcurve)：是抗菌药物的时效曲线。以菌落计数(lgCFU/ml)对数为纵坐标，药物作用时间为横坐标绘制出的药物作用时间－细菌浓度曲线，称为杀菌曲线。10．异质性耐药(hetero－resistance)：是细菌耐药的一种特殊类型，指在体外的常规药敏试验中，菌群中大部分亚群敏感，但也会出现小部分耐药亚群，极少数亚群甚至出现高水平耐药，即为异质性耐药。药效学（PD）参数11．抗菌药物折点：折点是药敏试验中用来判断菌株对抗菌药物的敏感性或耐药性的界值。根据试验方法的不同，折点可用浓度(mg/L或μg/ml)或抑菌圈直径(mm)表示。通常情况下，所有药敏试验均需依据折点将实验结果解释为敏感、中介或耐药。12．剂量依赖性敏感(susceptible－dosedependent,SDD)：在药敏试验中，当菌株的药敏试验结果位于SDD区间时，意味着该菌株的抗菌药物治疗成功率取决于药物应用的剂量。对体外药敏试验结果为SDD的菌株如要达到临床疗效，有必要使用一个相对高于折点规定的参考药物的剂量(可通过使用增加剂量或高频率给药等方式实现)。当药物有多个批准的使用剂量时，建议对SDD的菌株治疗采用最大允许剂量，以保证达到最高的达标概率，同时需要参照说明书和器官功能进行剂量调整。药效学（PD）参数13．联合抑菌指数(fractionalinhibitoryconcentrationindex,FICI)：临床治疗重度细菌感染时常需要联合应用两种有协同或相加作用的抗菌药物。FICI＝MICA药联用/MICA药单用＋MICB药联用/