第三十五章-β-内酰胺类抗生素

第三十六章β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素(β-lactamantibiotics)是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。特点杀菌剂毒性低品种多临床疗效好分类：青霉素类头孢菌素类非典型β-内酰胺类抗菌机制抑制细菌细胞壁的合成。第一节青霉素类基本结构由母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)及侧链（R-CO-）组成，6-APA中的β-内酰胺环是维持抗菌活性的最基本结构。侧链上的R接上不同基团，就形成了各种半合成青霉素类。按照其来源分天然青霉素人工半合成青霉素一、天然青霉素青霉素是从青霉菌培养液中提取，培养液中含有F、G、X、K和双氢F五种成分。青霉素G（penicillinG，盘尼西林）性质稳定，吸收率高，作用强，产量高，具有临床应用和生产价值，即我们通常所说的青霉素，因其侧链为苄基，也称苄青霉素（benzylpenicillin）。药动学吸收Po易被胃酸破坏，im吸收快而全分布主要分布于细胞外液，可透入浆膜腔和胎盘，不易透过血脑屏障，但脑膜炎时可透入脑脊液。结合率60%代谢少排泄90%以原形由肾小管主动分泌而排泄，与丙磺舒竞争。（1）采用复合混悬剂如普鲁卡因青霉素，苄星青霉素(长效西林)；肌注后在注射部位缓慢溶解吸收，可维持数天。但血药浓度低，只用于轻症病人或风湿病患者预防细菌感染。（2）合用丙磺舒发生竞争性抑制使青霉素血浆浓度及疗效增强，维持时间延长。延长作用时间的措施抗菌谱对G+菌和G—球菌及螺旋体有效；对阿米巴、立克次体、病毒、真菌、支原体无效。临床应用1.敏感菌感染病的首选：--如G+球菌：溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、肠球菌、敏感的葡萄球菌；（1）链球菌感染如扁桃体炎、咽炎、蜂窝织炎、丹毒、猩红热、败血症等。（2）肺炎球菌感染大叶性肺炎、脓胸、败血症等。（3）敏感的金葡菌感染疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。--G+杆菌：破伤风、白喉、炭疽杆菌；还有鼠咬热。（治疗破伤风、白喉时需加用抗毒血清以中和外毒素，因主要是外毒素所致症状）--螺旋体（回归、梅毒及钩端）--放线菌:大剂量，长疗程2.对脑膜炎双球菌有效，但预防时用SD或SMZ，或利福平。3.预防感染性心内膜炎的发生.作用机制细胞壁是细菌细胞最外面的一层膜，坚韧而富于弹性，能维持细菌正常形态，抵抗细胞内外渗透压差，并与胞浆膜共同完成菌体内外的物质交换。主要成分粘肽，是含有五肽的N-乙酰胞壁酸（MNAC）和N-乙酰葡萄糖胺（GNAC）在转肽酶催化下形成的多聚体。G+菌和G—菌的细胞壁结构不同青霉素作用机制1.与PBPs结合PBPs是细胞壁合成过程中不可缺少的具有催化活性的D、D肽酶，如转肽酶、羧肽酶等，是青霉素的结合靶点。阻止粘肽的交叉联结，致细胞壁缺损而失去保护屏障。2.激活自溶酶，细菌破裂死亡。细胞壁的合成阶段（1）胞质内粘肽前体的形成；（2）胞质膜上乙酰胞壁五肽与乙酰葡萄糖胺连接；（3）在细胞膜外，通过转肽作用而完成交叉连接过程。青霉素抑制细胞壁合成因含有高活性的β-内酰胺环，与乙酰胞壁酸五肽的最后二肽即D-丙氨酰-D丙氨酸结构相似，与转肽酶共价结合，使酶乙酰化，转肽作用不能进行，交叉连接受阻。作用特点1.杀菌剂：低浓度抑菌，高浓度杀菌；2.对G+菌作用强，对G—菌敏感性低。3.青霉素对繁殖期细菌作用强，不宜与抑菌药合用。4.青霉素对人和哺乳动物细胞无影响。耐药性1.天然耐药药物靶位PBPs结构的差异2.获得耐药在不同菌株间的PBP基因间对等重组，产生了低亲和力的高分子的PBP3.药物不能穿透到作用部位G—菌细胞壁外有脂质双层膜，可阻止大分子抗生素穿入；且外膜上有孔蛋白，减少时引起通道狭窄，大分子难以通过。4.细菌产生β-内酰胺酶不良反应1.局部刺激症状如注射部位疼痛、红肿、硬结等，以钾盐为重，钾盐大量静注易致高钾血症。2.过敏反应发生率高，皮肤过敏反应、血清病样反应多见不良反应-过敏性休克速发型：过敏性休克、荨麻疹、血管神经性水肿迟发型：斑丘疹、接触性皮炎、血清病样反应一般较轻，停药或服用抗组胺药可消失，严重的为过敏性休克。3.CNS脑脊液中浓度高时可引起痉挛、癫痫发作、青霉素脑病，甚至昏迷死亡二、半合成青霉素半合成青霉素以6-APA为母核加入不同的侧链合成特点耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单孢菌与青霉素相比较对同一敏感细菌的抗菌强度不如青霉素，且与青霉素之间有交叉过敏反应。1.耐酸青霉素青霉素V，可口服，作用弱，少用。2.耐酶青霉素耐酶原因：侧链的保护用途：用于耐青霉素G的金葡菌感染，对耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）感染无效，因MRSA产生了一额外高分子量、低亲和力的PBP2α能替代正常的PBPs合成细胞壁。代表药物：苯唑西林、氯唑西林、双氯西林特点:耐酶又耐酸，可口服。3.广谱青霉素主要是氨基青霉素类，如氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林。作用：对G-杆菌也有效，但对铜绿假单孢菌无效。常与β-内酰胺酶抑制剂合用。特点：耐酸、可口服，但不耐酶；羧基青霉素类：羧苄西林、替卡西林磺基青霉素：磺苄西林脲基青霉素类：呋苄西林、美洛西林、哌拉西林特点：不耐酶用途：羧基青霉素类：铜绿假单孢菌，变形杆菌等对氨基青霉素耐药的细菌感染；脲基青霉素类：除铜绿假单孢菌外，还对克雷伯菌有较好的疗效。4.抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类第二节头孢菌素类头孢菌素类抗生素为7-氨基头孢烯酸(7-ACA)衍生物，作用机制同青霉素。优点抗菌谱广、杀菌力强、对β-内酰胺酶稳定，过敏反应少、与青霉素仅有部分交叉过敏性。第一代：头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉等；第二代：头孢孟多、头孢呋辛、头孢西丁、头孢克洛等；第三代：头孢噻肟、头孢克肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等；第四代：头孢吡肟。头孢菌素类作用特点1.对β-内酰胺酶的稳定性：1＜2＜3＜42.对肾的毒性：1＞2＞3＞43.前三代对G+菌的抗菌力：1＞2＞34.前三代对G－菌的抗菌力：1＜2＜35.第四代对G+、G－的抗菌力都很强，第三代和第四代都能透入脑脊液。应用头孢菌素用于严重的细菌感染：第一代：用于耐青霉素的金葡菌感染；口服用于轻中度感染和尿路感染。第二代：用于G－菌感染（肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染）；第三代：用于尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染。第四代：对耐第三代头孢菌素的G－杆菌仍有效，用于敏感菌引起的肺炎、菌血症、败血症、腹膜炎和胆囊炎等。第三节其他β-内酰胺类一、碳青霉烯类亚胺培南：又叫亚胺硫霉素特点：高效、广谱、耐酶。代谢：被肾小管内脱氢肽酶水解应用：与脱氢肽酶抑制剂西司他丁等量混合成注射剂称为泰能。美洛培南：对脱氢肽酶稳定，可单独应用，抗菌谱广。二、单环β-内酰胺类氨曲南：对G—菌产生的许多β-内酰胺酶有耐受性。只对需氧G－菌有效，尤其对肠杆菌科、铜绿假单孢菌、流感嗜血杆菌及淋球菌作用极好。与青霉素及头孢类无交叉过敏性，用于对青霉素过敏的患者，也作为氨基苷类的替换药。三、β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸：抗菌活性低，与β-内酰胺酶结合，生成不可逆结合物。与阿莫西林、替卡西林等合用。舒巴坦：合用有明显抗菌协同作用，可口服也可注射。舒巴坦与氨苄西林(1:2)合用供注射制剂称舒他西林（优立新）。他唑巴坦：对G-菌（如铜绿假单孢）更有效，四、氧头孢烯类拉氧头孢（羟羧氧酰胺菌素）：对β-内酰胺酶稳定，抗菌谱广，作用同头孢噻肟。但用药后可致明显的出血，用VK预防（防止凝血酶原减少）。e过敏性休克的防治措施预防措施1.详细询问过敏史有青霉素过敏史者禁用；2.用前作皮试反应阳性者禁用，应特别警惕个别人皮试中或皮试阴性者亦可发生过敏性休克；4.溶液要临时配制不宜放置过久，剩余的不用；5.事先做好急救准备，以防不测。抢救措施1.立即皮下或肌肉注射0.1%肾上腺素0.5-1mg严重者应稀释后缓慢静注或滴注，肾上腺素可解除气管水肿和痉挛并有升压和强心作用。2.必要时加用糖皮质激素和抗组胺药以加强疗效和防止复发；3.其它综合措施针灸、人工呼吸、吸氧、输液、升压等对症处理。