肾上腺皮质激素

第十九章肾上腺皮质激素[概述]肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。下丘脑、垂体、内分泌器官肾上腺皮质分为三层最外层：球状带分泌醛固酮和去氧皮质酮中层：束状带分泌可的松和氢化可的松最内层：网状带分泌少量的性激素正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL按生理作用分为三类：（如醛固酮、去氧皮质酮）：由球状带分泌，主要影响水盐代谢，增加肾脏远曲小管和集合管对钠离子的再吸收和钾离子的排泄（保钠排钾），主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病）①盐皮质激素②糖皮质激素（如氢化可的松和可的松）：由束状带分泌，主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢，药理剂量时作用广泛③性激素（如去氢异雄酮和雌二醇）：由网状带分泌。通常所说的肾上腺皮质激素不包括性激素。第一节盐皮质激素主要有醛固酮和去氧皮质酮两种，由球状带分泌，主要影响水盐代谢，增加肾脏远曲小管和集合管对钠离子的再吸收和钾离子的排泄（保钠排钾）。临床常与氢化可的松等合用作为替代疗法，主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病），已纠正病人失钠、失水和钾潴留，恢复水和电解质平衡。第二节糖皮质激素[化学结构][构效关系]（1）C3的酮基，C4-5的双键及C17的-β醇羟基是保持生理功能所必须的基团；（2）糖皮质激素的C17上有-OH，C11上有=O或-OH；（3）盐皮质激素的C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联；（4）C1-2有双键或C6引入-CH3则抗炎作用增强,水盐代谢降低。如泼尼松龙；（5）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强，水盐代谢更弱。如地塞米松、曲安西龙。（6）C6,C9同时引入-F，抗炎作用和水盐代谢作用都明显。如氟轻松。主要的构效关系变化:①引入双键——在C-l和C-2之间，天然激素和个别人工合成品为单键，称为A型结构；绝大多数人工合成品为双键，称为B型结构。B型结构在体内加氢还原而被灭活的程度降低，故作用增强。例如泼尼松和氢化泼尼松。②引入氟——抗炎作用增强，对水和钠的潴留作用也增强。如氟氢可的松。③引入甲基——抗炎作用增强，体内分解延缓。④引入羟基——抗炎作用增强。[常用药物]口服、注射：可的松、氢化可的松、强的松、强的松龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松外用：倍氯米松、氟轻松[体内过程]口服、注射均可吸收，90%与血浆蛋白结合（其中80%与BCG结合），肝中浓度较高，70%经肝代谢。如可的松肝转化氢化可的松泼尼松肝转化泼尼松龙二、生理效应1.糖代谢：升高血糖。2.蛋白质代谢:3.脂肪代谢：激活四肢皮下的酯酶，使四肢脂肪减少，并使脂肪重新分布，形成满月脸和向心性肥胖。糖皮质激素在维持血糖的正常水平和肝、肌糖原含量方面起着重要作用。能增加肝、肌糖原含量而升高血糖。(1)促进糖原异生；(2)减慢G.S分解；(3)减少机体组织对G.S的摄取和利用。促进皮肤、肌肉等蛋白质分解、抑制其合成。超生理剂量可导致肌肉萎缩,久用可致生长缓慢和伤口愈合延缓等。4．水和电解质代谢：潴钠排钾、低钙。与噻嗪类合用易引起低钾血症。另外，促进肾脏排钙、抑制小肠吸收钙，长期大量使用导致骨质疏松。1.抗炎：糖皮质激素具有很强的抗炎作用。特点：强大、非特异性；无抗菌、抗病毒作用，但能抑制感染性炎症和非感染性（如物理性、化学性、机械性、过敏性）炎症。三、药理作用（主要为四大抗）对急性炎症早期：抑制局部血管扩张，降低毛细血管通透性，使血浆渗出减少，白细胞浸润及吞噬作用减弱，从而改善红、肿、热、痛等症状；对慢性炎症或急性炎症后期：抑制毛细血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形成，减轻炎症引起的疤痕和粘连。[作用机制]GCS与靶细胞胞浆内的GCS受体（G-R）相结合，影响参与炎症的一些基因转录而产生抗炎作用。对基因的作用主要在于靶基因转录的RNA对蛋白合成的反应。1)抑制磷脂酶A2。抑制PLA2活性,使炎症介质（LTB4、PGE2等）的生成与释放减少；2)稳定溶酶体膜。减少水解酶的释放，减轻细胞和组织的损伤性反应;3)收缩血管，降低毛细血管的通透性。4)抑制吞噬细胞功能。5)抑制中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞向炎症区域的聚集。6)抑制某些细胞因子黏附分子及NO生成。7)诱导炎症细胞凋亡。8)抑制炎症后期肉芽组织的增生。抑制成纤维细胞DNA的合成，抑制胶原蛋白及人结缔组织粘多糖的合成。如白介素、肿瘤坏死因子、巨噬细胞集落刺激因子等，2.免疫抑制与抗过敏⑴抗免疫机制：①抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；②破坏和解体淋巴细胞；③小剂量抑制细胞免疫；④大剂量抑制体液免疫。主要抑制浆细胞产生抗体，干扰补体参与免疫反应过程。⑵抗过敏机制：免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GCS可减少过敏物的释放。3.抗内毒素提高机体对细菌内毒素的耐受力，缓和机体对内毒素的反应，减轻细胞损伤，缓解毒血症。注意：①不能中和、破坏内毒素；②对外毒素无对抗作用，须合用抗毒血清；③合用足量而有效的抗菌素；4.抗休克机制：①是抗炎、抗毒、抗免疫的综合结果。②降低血管对某些缩血管活性物质（AD、NA、加压素、血管紧张素）的敏感性。解除小血管痉挛，改善微循环。③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）的形成。5.影响血液与造血系统增强骨髓造血功能，使Rbc、Hb、Bpc、嗜中性粒细胞、纤维蛋白原增加，缩短凝血时间；使嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞减少。6.允许作用糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。7.其他作用（1）退热：对严重中毒性感染（肝炎、伤寒、脑膜炎、败血症等）的发热具有迅速而良好的退热作用。应在发热确诊后再使用。（2）中枢兴奋：（3）促进消化：（4）增加肾小球滤过率作用机制：（1）GCS与靶细胞胞浆内的GCS受体（G-R）相结合，通过启动基因转录或阻抑基因转录，促进合成某些特异性蛋白质，或抑制某些特异性蛋白质合成，从而产生药理效应。（2）非基因快速效应、细胞膜激素受体、对细胞能量代谢的直接影响【临床应用】1.肾上腺皮质功能不全（替代疗法）:适用于脑垂体前叶功能减退症、肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病)、肾上腺次全切除术后等。2.严重感染：如中毒性肺炎、中毒性菌痢、暴发型流脑等等作辅助治疗。急性症状缓解后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制再停用抗生素。注意：①细菌：必须与足量、有效的抗菌素合用②病毒、肺结核：一般不用；Q&A:1.中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药?用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。3.防止某些炎症的后遗症如结核性脑膜炎，心包炎，风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎及烧伤后疤痕挛缩等。对虹膜炎，角膜炎，视网膜炎和视神经炎可消炎止痛，防止角膜混浊和粘连。4.休克：对各种休克均有一定疗效，但必须同时采用综合性治疗措施。对感染性休克（首选）对感染性休克（首选），在有效足量的抗生素治疗下及早大量突击使用糖皮质激素，产生效果后立即停药。过敏性休克，本药起效慢，应先采用肾上腺素，再合用糖皮质激素。5.自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应。自身免疫性疾病：与异常免疫有关，引起机体组织细胞的损害或生理功能紊乱。如风湿性关节炎、风湿热、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮等，糖皮质激素可缓解症状，不能根治。过敏性疾病：支哮、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、过敏性休克等用其他药物无效，加用糖皮质激素可缓解症状。器官移植排斥反应：与环孢素(免疫抑制药)合用可增效。6.血液病：能改善症状，停药后易复发。如治疗急性淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜。7.皮肤病：局部用药，接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、肛门骚痒等。[不良反应]1.类肾上腺素皮质功能亢进症（库欣综合症）由于过量GCS引发水盐\脂质代谢紊乱的结果。表现：满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、血钾降低、肌无力、高血压、高血脂、糖尿。一般不需要特殊治疗，停药后可自行消退，必要时对症治疗，如用降压药、降血糖药、并采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾。2.诱发或加重感染糖皮质激素抗炎不抗菌，且降低机体防御功能，细菌易乘虚而入诱发感染或促进体内原有病灶（结核、化脓性病灶）扩散恶化，必要时合用抗生素。白血病、再障、肾病综合症、肝病患者（抵抗力减弱）更易引起或诱发感染。3.消化系统并发症刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜对胃酸的抵抗力。可诱发或加重胃和十二指肠溃疡，甚至引起出血或穿孔。与水杨酸类合用更易发生。4.骨质疏松、延缓伤口愈合减少钙、磷吸收并增加其排泄，长期应用抑制骨细胞活力，造成骨质疏松，儿童、绝经期妇女、老人多见，严重者引起自发性骨折，补充维生素D和钙盐抑制蛋白质合成，延缓伤口愈合5.延缓生长抑制生长素分泌和造成负氮平衡，影响儿童生长发育，孕妇偶可引起畸胎6.神经精神异常：可诱发精神或癫痫，儿童大剂量可致惊厥。7.白内障、青光眼：大剂量长期局部和全身用药均可发生。8.肾上腺皮质萎缩和功能不全原因：长期尤其是连日用药后，通过负反馈使ACTH分泌减少，引起的。突然停药或减量过快或停药半年内遇到严重应激情况（严重感染、创伤、出血）可发生肾上腺危象（表现肌无力、低血压、低血糖、甚至昏迷或休克）措施：①长期用药需逐渐减量停药;②停药前加用ACTH或采取隔日给药。停药后可连续使用适量ACTH，停药半年内遇到严重应激情况应及时给足量糖皮质激素。概念：指病人症状基本控制后，突然停药或减量过快，引起原病复发或恶化的现象。9.反跳现象[禁忌症]抗生素不能控制的病毒、真菌等感染、活动性结核病、胃或十二指肠溃疡、严重高血压、动脉硬化、糖尿病、角膜溃疡、骨质疏松、孕妇、创伤或手术修复期、骨折、肾上腺皮质功能亢进症、严重精神病和癫痫、心或肾功能不全。当适应症和禁忌症同时存在时，全面分析，权衡利弊、慎重决定。一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。[用法和疗程]1.大剂量突击疗法：用于严重中毒性感染及各种休克。首剂200~300mg，一日用量可超过1g，以后逐渐减量，疗程3~5天。常用氢化可的松。2.一般剂量长期疗法：开始每日10~30mg，获得疗效后减量，常用泼尼松。用于肾病综合症、顽固性支哮、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病。A、治疗阶段B、减量阶段：产生效果后逐渐减量C、维持阶段：减至最小维持量持续数月3.小剂量替代疗法：用于脑垂体功能减退症、艾迪生病、肾上腺皮质次全切手术后。4.隔日疗法：需长期服药的，将1日的总量隔日上午8~10时一次服完。常用糖皮质激素1、氢化可(考)的松可（考）的索、皮质醇[理化性质]为天然的糖皮质激素。现为人工合成。白色或几乎白色的结晶性粉末。无臭，初无味，随后有持续的苦味。在乙醇或丙酮中略溶，在氯仿中微溶，在乙醚中几乎不溶，在水中不溶。遇光渐变质。OHCH2OHCOH3CH3CHOOC21H30O5[作用与应用]多用作静注，以治疗严重的中毒性感染或其他危险病症。肌注吸收很少，作用较弱，因其极难溶解于体液。局部应用有较好疗效，故常用于乳腺炎、眼科炎症、皮肤过敏性炎症、关节炎和健鞘炎等。常用糖皮质激素2、醋酸泼尼松醋酸强的松人工合成品。[理化性质]为白色或几乎白色的结晶性粉末。无臭，味苦。不溶于水，微溶于乙醇，易溶于氯仿。OHCH2OCOCH3COH3CH3COOC23H28O6常用糖皮质激素2、醋酸泼尼松醋酸强的松[作用与应用]进入体内后代谢转化为氢化泼尼松而起作用。其抗炎作用和糖元异生作用比天然的氢化可的松强4～5倍。由于用量小，其水、钠潴留的副作用亦显著减轻。其抗炎作用常被用于风湿、类风湿性关节炎、某些皮肤炎症和眼科炎症，肌注可治疗