第二篇-外周神经系统药理学

第二篇外周神经系统药理学第四章传出神经系统药理概论第五章胆碱能系统激动药和阻断药第六章作用于肾上腺素受体的药物第七章局部麻醉药内容第四章传出神经系统药理概论第一节传出神经系统的结构与功能第二节传出神经系统的递质第三节传出神经系统的受体第四节作用于传出神经系统药物第一节传出神经系统的结构与功能神经系统中枢神经外周神经中枢神经抑制药：镇静催眠药等中枢兴奋药：咖啡因等传出神经系统药传入神经：局麻药传出神经：传出神经自主神经Autonomicnerve运动神经Somaticmotornerve交感神经Sympatheticnerve副交感神经Parasympatheticnerve支配骨骼肌节前fiber短节后fiber长节前fiber长节后fiber短传出神经的解剖学分类支配内脏、平滑肌和腺体等效应器自主神经结构共同点：均需更换神经元，有节前、节后纤维之分。不同点：起源不同；神经节离效应器远近不同；分布的范围不同。自主神经功能支配内脏器官、组织、腺体功能。大部分接受交感与副交感共同支配，呈现生理性拮抗效应。见表4-1运动神经结构特点：不更换神经元。功能：支配骨骼肌运动。第二节传出神经系统的递质突触：神经末梢与下级神经元或神经末梢与效应器细胞之间的衔结处，包括突触前膜、突触后膜和它们之间的突触间隙。传出神经按递质分类胆碱能神经去甲肾上腺素能神经：绝大数交感神经的节后纤维多巴胺能神经：支配肾及肠系膜血管的交感神经节后纤维。NANC能神经：ATP、5-HT、GABA、SP、NO等全部交感、副交感神经节前纤维运动神经全部副交感神经的节后纤维极少数交感神经的节后纤维（支配汗腺、骨骼肌血管）支配肾上腺髓质的交感N释放ACh骨骼肌血管自主神经传出神经系统传出神经分类及其递质Ach:乙酰胆碱;NA:去甲肾上腺素—:胆碱能神经;—:去甲肾上腺素能神经———传出神经递质的代谢的膨体酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺β羟化酶第三节传出神经系统的受体按递质选择性胆碱受体肾上腺素受体多巴胺受体其它按分布部位突触前膜受体突触后膜受体受体的分类(一)胆碱受体1.毒蕈碱型胆碱受体（Ｍ受体）亚型：M1、M2、M3、M4、M5主要分布：胆碱能神经的节后纤维所支配的效应器。2.烟碱型胆碱受体（N受体）NN（N1）：分布于N节、肾上腺髓质；NM（N2）：分布于神经肌肉接头；能与Ach结合的受体受体主要分布效应M心脏负性肌力、负性频率、负性传导血管舒张内脏平滑肌收缩内脏括约肌舒张眼睛缩瞳腺体分泌增加NN1N节交感、副交感N兴奋表现优势N效应肾上腺髓质分泌AD、NAN2骨骼肌收缩(二)肾上腺素受体受体主要分布效应αα１血管平滑肌、胃肠及膀胱括约肌／胃肠平滑肌、膀光逼尿肌收缩／舒张瞳孔开大肌扩瞳肝糖原分解；糖原异生α２突触前膜NA释放减少突触后膜血管平滑肌收缩；胃肠平滑肌舒张；脂肪分解ββ1心脏心率加快，传导加速，心肌收缩力增强肾脏肾素释放β2支气管平滑肌松弛骨骼肌血管、冠状血管舒张肝糖原分解；糖原异生β3脂肪组织脂肪分解能与NA或AD结合的受体第四节作用于传出神经系统的药物一、作用方式直接作用（作用于受体）间接作用（影响递质代谢）1.合成：密胆碱、α-甲基酪氨酸2.贮存：利血平3.释放：麻黄碱、间羟胺4.消除：抗胆碱酯酶药二、药物分类第五章胆碱能系统激动药和阻断药第一节M胆碱受体激动药和拮抗药第二节抗胆碱酯酶药第三节胆碱酯酶复活药第四节N胆碱受体激动药和拮抗药第一节M胆碱受体激动药和拮抗药一、M受体激动药胆碱酯类卡巴胆碱(carbachol)贝胆碱(bethanechol)生物碱类毛果芸香碱(pilocapine)毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）NNOCH2OCH2CH3CH3[药理作用]1.眼①缩瞳。②降低眼内压。③调节痉挛。2.腺体:分泌增加汗腺和唾液腺最为明显激动M胆碱受体，产生M样作用。对眼和腺体的作用最明显。房水回流通路缩瞳→虹膜向眼中心拉紧→虹膜根部变薄→前房角间隙扩大→房水易于入血循环→眼内压降低。毛果芸香碱激动睫状肌（以环状纤维为主）上M受体，使睫状肌向瞳孔中心方向收缩，晶状体变凸，屈光度增加，使视近物清楚，视远物模糊，这一作用称为调节痉挛[临床应用]1.青光眼2.虹膜炎（与扩瞳药合用）3.阿托品中毒解救[不良反应]M受体过度兴奋症状。措施:用阿托品处理；用药时压迫内眦。二、M受体拮抗药托品类生物碱阿托品（atropine)、东莨菪碱(scopolamine)、山莨菪碱（anisodamine)阿托品的合成代用品后马托品（homatropine)、溴丙胺太林（propanthelinebromide)、贝那替秦(benactyzine)选择性M受体阻断药哌仑西平（pirenzepine)阿托品（atropine)[体内过程]口服吸收快，Tmax1h，t1/2为4h，作用维持为3～4h。吸收后分布于全身组织，可透过胎盘屏障及血脑屏障，也可经黏膜吸收。i.m12h内有85%～88%药物以原形及代谢产物经尿排泄。[药理作用]阻断M受体，对亚型选择性低，大剂量时可断阻α1和神经节N1受体。敏感性：腺体眼心平滑肌中枢1．腺体腺体分泌减少。唾液腺和汗腺最敏感。对胃酸分泌影响较小[药理作用]2．眼（1）扩瞳（2）眼内压升高（3）调节麻痹辐射肌（去甲肾上腺素能神经支配）环状肌（胆碱能神经支配）阿托品阻断虹膜环状肌上的M受体，使瞳孔开大肌功能占优势所致。扩瞳使前房角间隙变窄，房水回流受阻。阻断睫状肌上的M受体，睫状肌松弛，悬韧带拉紧，晶状体变固定扁平状，屈光度降低，视近物模糊，远物清楚。[药理作用]3．内脏平滑肌松弛对不同内脏平滑肌敏感性不同。胃肠道膀胱、输尿管胆管、支气管、子宫对过度活动及痉挛者，松弛作用较明显。[药理作用]4．心脏①心率治疗量：HR减慢（阻断前膜M1所致）较大剂量：HR加快（阻断窦房结M2）②房室传导拮抗迷走神经兴奋所至的房室传导阻滞和心律失常。[药理作用]5．血管与血压治疗量：可拮抗胆碱受体激动药所至的外周血管扩张和血压下降。（单用不明显）大剂量：解除小血管痉挛，改善微循环；皮肤血管扩张。机制：（与抗胆碱作用无关）直接扩张血管；抑制出汗引起体温升高后的代偿性散热反应。[药理作用]6．中枢：治疗量：不明显较大剂量：兴奋（阻断M2受体），剂量加大，作用加强。大剂量：兴奋抑制。[临床应用]1．缓解内脏绞痛胃肠绞痛、膀胱刺激症状疗效明显;胆绞痛、肾绞痛效果差，需合用阿片类镇痛药。2．制止腺体分泌麻醉前给药。盗汗及流涎症。[临床应用]3.眼科虹膜睫状体炎（与缩瞳药交替使用）查眼底；验光、（儿童）4.缓慢型心律失常迷走神经过度兴奋所致窦性心动过缓，房室传导阻滞等心律失常。[临床应用]5.抗休克（感染性休克）暴发型流脑、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的休克。6.有机磷酸酯类中毒解救可迅速消除中毒时的M样症状。用药原则：及早、足量、反复给药，以达“阿托品化”。[不良反应]常见不良反应：有口干、皮肤干燥、视力模糊、扩瞳、心悸、高热、眩晕、排尿困难、便秘等，停药后可逐渐消失，无需特殊处理。随剂量加大，不良反应可逐渐加重，甚至出现中枢中毒症状。中毒解救洗胃、导泻，促进毒药排出。用拟胆碱药对抗。用地西泮对抗中枢兴奋症状。禁用：青光眼、幽门梗阻、前列腺肥大患者。山莨菪碱(anisodamine)特点中枢作用弱。抑制唾液分泌和扩瞳作用仅为阿托品的1/20～1/10。对血管痉挛的解痉作用选择性较高。治疗感染性休克；内脏平滑肌绞痛等。东莨菪碱（scopolamine)特点中枢抑制作用强。抑制腺体分泌较阿托品强。扩瞳及调节麻痹作用较阿托品稍弱。对心血管及平滑肌作用较弱。用于麻醉前给药，晕动病和帕金森病。阿托品的合成代用品合成扩瞳药后马托品托吡卡胺优卡托品环喷托酯起效快扩瞳及调节麻痹维持时间短合成解痉药溴丙胺太林（季胺）贝那替秦（叔胺）胃肠道作用强选择性M受体阻断药哌仑西平（pirenzepine)替仑西平(telenzepine)选择性阻断M1受体抑制胃酸及胃蛋白酶分泌主要用于消化性溃疡第二节抗胆碱酯酶药胆碱酯酶易逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药一、胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶（AChＥ）真性胆碱酯酶特异性胆碱酯酶部位：突触间隙、红细胞、肌组织。作用：水解ACh。丁酰胆碱酯酶（BChＥ）假性胆碱酯酶非特异性胆碱酯酶部位：胶质细胞、血浆及肝脏。作用：水解苯甲酰胆碱、丁酰胆碱。二、易逆性抗胆碱酯酶药常用药新斯的明（neostigmine)吡斯的明（pyridostigmine)加兰他敏(galanthamine)多奈哌齐(donepezil)毒扁豆碱(依色林,eserine)新斯的明(neostigmine)[体内过程]口服吸收差；不易透过BBB；可被血浆酯酶水解；代谢产物及部分原形经尿排出。[药理作用及机制]①骨骼肌：最强机制：抑制AChE；促进运动神经释放Ach；直接激动N2受体。②胃肠道和膀胱平滑肌：较强③心血管、腺体、眼和支气管平滑肌：较弱机制：抑制AChE，使ACh积聚产生M、N样作用。[临床应用]①重症肌无力②腹气胀和尿潴留③阵发性室上性心动过速（PSVT）④非去极化型肌松药及阿托品中毒解毒。[不良反应]少见；过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动、胆碱能危象等。措施：可用阿托品对抗M样症状。禁用：机械性肠梗阻、尿路梗塞和支气管哮喘患者。毒扁豆碱（physostigmine)易透过BBB作用快、强而持久（1-2天）主要用于治疗青光眼。水杨酸毒扁豆碱问题？兔双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，哪只眼的瞳孔会缩小？三、难逆性抗胆碱酯酶药杀虫剂：乐果、敌敌畏、敌百虫、马拉硫磷等。战争毒气：沙林、梭曼、塔崩等。中毒机制（-）AChEAch中毒。急性中毒症状轻度：以M样症状为主。中度：M样症状加重，同时出现N样症状。重度：M、N样症状加重，还出现中枢症状。M样症状N样症状中枢症状缩瞳、视力模糊、眼痛；流涎和出汗呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛和腹泻，小便失禁；心率减慢和血压下降。心率加快、血压上升；肌束颤动；其它M样症状加重先兴奋、不安、谵语、全身肌肉抽搐；进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷，并因血管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢麻痹而呼吸停止。急性中毒解救①消除毒物：将患者移离中毒现场，清洗皮肤、洗胃、导泻等。②使用解毒药：阿托品；胆碱酯酶复活药。同时对症治疗。第三节胆碱酯酶腹活药使被有机磷抑制的AChE恢复活性的药物。氯解磷定（pralidoximechloride)碘解磷定（pralidoximeiodide)解毒机制①恢复ＡChE活性②直接解毒解毒特点对N样症状明显，可迅速控制肌束颤动;中枢症状也有改善作用；Ｍ样症状难。第四节N胆碱受体激动药和拮抗药N受体激动药N胆碱受体阻断药一、N受体激动药烟碱（尼古丁，nicotine)洛贝林（lobelne,山梗菜碱）四甲铵（TMA）二甲基苯哌嗪（DMPP）二、N胆碱受体阻断药神经节阻断药骨骼肌松弛药（一）神经节阻断药（N1受体阻断药）麻醉时控制血压主动脉瘤手术。作用广泛，不良反应多，临床少用。美卡拉明（美加明,mecamylamine)樟磺米芬(trimetaphan)（二）骨骼肌松弛药（N2受体阻断药）除极化型肌松药非除极化型肌松药除极化型肌松药琥珀胆碱（suxamethonium）去极化型肌松药\非竞争型肌松药[体内过程]口服不吸收，静注给药；起效快（1-1.5min），持续时间短（5-8min）。经假性胆碱酯酶水解。代谢产物及约2%的原形经肾排泄。[机制]与N2受体结合，产生持久的除极化作用，使N2受体对Ach敏感性下降，骨骼肌松弛。分两个时相：Ⅰ相为持久除极阻滞。Ⅱ相为脱敏阻滞。