外周神经系统药物

第三章外周神经系统药物药学教研室敬美莲第一节影响胆碱能神经系统药物引言：机体中的胆碱能神经兴奋时，其末梢释放神经递质乙酰胆碱（ACh）,它与胆碱受体结合，使受体兴奋，产生一系列生理反应。影响胆碱能神经系统的药物，包括拟胆碱药和抗胆碱药。一、拟胆碱药拟胆碱药是指一类与ACh产生相似作用的药物。根据作用方式的不同，拟胆碱药可分为：1、直接作用于胆碱受体的拟胆碱药（胆碱受体激动剂，又称直接拟胆碱药）2、作用于胆碱酯酶的拟胆碱药（抗胆碱酯酶药，又称间接拟胆碱药）（一）胆碱受体激动剂典型药物：硝酸毛果芸香碱PilocarpineNitrate﹡﹡又名匹鲁卡品1、结构特征：（1）强酸弱碱盐。（2）具有内酯环，α位有一乙基。（3）咪唑环，N1上有一个甲基。（4）内酯环上有两个手性碳原子，且为顺式结构（H原子在同一方向）。2、理化性质：（1）物理性质：本品易溶于水，药用品为右旋体。（2）化学性质：A、毛果芸香碱含有咪唑环，具有碱性。与硝酸成盐，饱和水溶液显酸性。B、本品受热可发生异构化，生成比较稳定的反式异构体异毛果芸香碱。异毛果芸香碱的生理活性仅为毛果芸香碱的1/6～1/20。C、毛果芸香碱分子中含有一个γ－羟酸内脂环，在碱性的条件下，可水解为毛果芸香酸而失去活性。NNCH3OOHHCH3NNCH3ONaOHHCH3HONNCH3OOHHCH3NaOH，H2O差向异构化异毛果芸香碱毛果芸香酸钠（3）定性反应：本品具有硝酸盐的特征反应。3、药理作用与临床用途：本品具有缩瞳、降低眼内压、兴奋汗腺和唾腺分泌的作用。临床主要用于治疗原发性青光眼。（二）乙酰胆碱酯酶抑制剂及胆碱酯酶复活剂抗胆碱酯酶药可逆性抗胆碱酯酶药：使胆碱酯酶暂时失活不可逆性抗胆碱酯酶药：以共价键与胆碱酯酶结合，使胆碱酯酶失活而出现中毒症状。1、可逆性抗胆碱酯酶药—溴新斯的明H3CCH3H3C+ONCH3OCH3NBr_（1）结构特征：A、本品属于季铵碱，碱性较强，与一元酸可形成稳定的盐。B、具有氨基甲酸酯结构（2）理化性质：A、本品具有氨基甲酸酯结构，与氢氧化钠溶液共热时，酯键可水解生成间二甲氨基苯酚钠及二甲氨基甲酸钠。前者与重氮苯磺酸试液发生偶合反应，生成红色偶氮化合物；后者可进一步水解为具有胺臭的二甲胺，并可使红色的石蕊试纸变蓝。NaOH,H2OH3CONaNH3CBr_H3CONCH3OCH3NH3CCH3NaONCH3OCH3++NaON(CH3)2ClN2SO3H_NaON(CH3)2NNSO3H++(CH3)2NCOONaNaOH,H2O(CH3)2NHNa2CO3+B、本品为溴化物，与硝酸银试液反应，可生成淡黄色凝乳状沉淀；此沉淀微溶于氨试液，而不溶于硝酸。（3）药理作用与临床用途：本品具有兴奋平滑肌、骨骼肌的作用。由于是季铵类化合物，不易透过血脑屏障，临床用于重症肌无力、术后腹气胀及尿潴留等的治疗。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。2、不可逆性抗胆碱酯酶药以及胆碱酯酶复活剂不可逆性抗胆碱酯酶药与胆碱酯酶形成牢固的共价键，较难解脱，导致胆碱酯酶的活性不能恢复，使ACh在体内堆积而出现一系列中毒症状，因此，不可逆性抗胆碱酯酶药无临床应用价值。如有机磷酸酯类农药敌敌畏、倍硫磷等。有机磷农药中毒的抢救胆碱酯酶复活剂：碘解磷定N+CH3CHNOHI-.二、抗胆碱药•根据药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同，抗胆碱药可分为：•M受体拮抗剂•N受体拮抗剂•本节主要介绍M受体拮抗剂。（一）、M受体拮抗剂1、颠茄生物碱类颠茄生物碱是一类从茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪、东莨菪和唐古特莨菪等植物中提取的天然生物碱，其中在临床上使用的主要有阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱等。现已人工合成。典型药物：硫酸阿托品AtropineSulphate（五星级）CH3NOHO2,H2SO4H2O,OH·H2SO4·H2O﹡﹡﹡﹡（1）结构特征：A、阿托品由一分子的茛菪酸和一分子的茛菪醇形成的酯，是阿托品分子结构中最重要特征部分。B、阿托品分子中有一叔氮原子具有生物碱的一般特性，碱性较强，与酸可形成稳定的盐，临床上常用硫酸盐。C、茛菪醇为氢化吡咯和哌啶并合而成，有3个手性碳原子，为内消旋体。茛菪酸为羟基酸，α位上有一个苯环，α碳原子为手性碳原子，因此有二个光学异构体。茛菪酸和茛菪醇形成的酯后，左旋体为茛菪碱，消旋体为阿托品，阿托品无旋光性。茛菪碱作为杂质存在于阿托品中。（2）理化性质：A、理化性质：色、态、臭、味与水溶性B、化学性质①酸碱性：强酸强碱盐，水溶液呈中性。②有酯键，易水解。本品结构中含有酯键，在弱酸性、近中性条件下较稳定，pH3.5~4.0最稳定，在碱性溶液中易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸（亦称托品酸）。制备注射液时，采取哪些措施增加其稳定性？③定性反应：ⅰVitali反应：为莨菪酸的专属性反应，东莨菪碱、山莨菪碱也可发生此反应。HNO3紫色—暗红色—颜色消失黄色ⅱ阿托品与硫酸及重铬酸钾加热，先水解生成莨菪酸，再被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁特异嗅味。ⅲ阿托品亦能与多数生物碱显色剂及沉淀试剂反应。ⅳ阿托品与氯化汞反应生成黄色氧化汞沉淀，可与东莨菪碱加以区别。ⅴ本品的水溶液显硫酸盐的鉴别反应。CHCH2OHCOOHOH2CCH2COOHCHOK2Cr2O7+OH2+CO2（3）药理作用与临床用途：本品具有外周及中枢M胆碱受体阻断作用，临床常用于胃肠痉挛引起的绞痛、眼科诊疗、抗心律失常、抗休克，也可用于有机磷中毒的解救和手术前麻醉给药等。第二节影响肾上腺素能神经系统药物知识的引入：1、同学们：病人注射青霉素时引起的过敏性休克要用什么药物进行抢救？2、你见过心脏骤停的病人吗？医生在抢救心脏骤停的患者时往往采取哪些措施？用啥药物？3、你见过支气管哮喘的病人吗？平时预防和治疗支气管哮喘往往使用哪些药物？肾上腺素能药物作用于人体内的肾上腺素受体而产生生理效应。主要包括拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂。拟肾上腺素药是一类能与肾上腺素受体结合，激动受体，从而产生与肾上腺素作用相似的药物。因为这类药物在结构上都是胺类，部分药物还具有儿茶酚的部分结构（邻苯二酚结构），所以又拟交感胺或者儿茶酚胺。这类药物根据化学结构的不同，分为苯乙胺类和苯异丙胺类。一.苯乙胺类常用药物有肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素等。二.苯异丙胺类常用药物有麻黄碱、间羟胺等。一、苯乙胺类：这类拟肾上腺素药物的化学结构属于3，4-二羟基苯乙胺的衍生物，主要有肾上腺素、异丙肾上腺素和去甲肾上腺素。代表药物一：肾上腺素Adrenaline（五星级）CH3NOHHHOHOH化学名为（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羧基乙基]-1，2-苯二酚，又名副肾素。是由肾上腺髓质分泌的激素，早期可从牛、羊等家畜的肾上腺中提取，现已人工合成。＊（一）结构分析：肾上腺素的结构特征主要表现为：1.具有一个苯环和乙胺侧链的基本结构；2.苯环的3，4位各有一个酚羟基形成邻苯二酚结构；3.侧链与苯环直接相连的第一个C原子为手性碳；4.侧链与苯环相连的第二个原子连有仲氨基；（二）主要性质：1.白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，味苦；本品在水中极微溶解，在乙醇中微溶，在乙醚或氯仿中不溶。熔点206～212℃,熔融时同时分解,并显混浊。本品药用为左旋体。2.本品显酸碱两性，分子结构中具有邻苯二酚显弱酸性，可与氢氧化钠成盐而溶解，但不溶于碳酸钠以及氨试液。侧链的仲氨基显弱碱性，可与强酸成盐而溶于水，临床使用盐酸盐。3.本品因具有邻苯二酚结构，具有较强的还原性，易被氧化。在酸性介质中相对稳定，在中性或者碱性溶液中不稳定，容易被氧化变质。空气中的氧或其它弱氧化剂、日光、热及微量重金属离子均可加速其氧化。本品氧化先生成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体。其水溶液露置空气及日光中也会氧化变色，碱性溶液氧化变质速度加快。4.内源性肾上腺素及合成的药用肾上腺素均为左旋体（其右旋体的效力仅为左旋体的1/15），左旋的肾上腺素水溶液加热或室温放置时，可发生外消旋化，而使活性下降。尤其是在pH4以下的酸性溶液时，消旋速度加快，一般在pH4时，其消旋速度最慢。5.定性反应：（1）本品稀盐酸溶液，加入过氧化氢试液，煮沸即显血红色。（2）本品具有酚羟基，其稀盐酸溶液，加三氯化铁试液，即显翠绿色，再加入氨试液，即变紫色，最后变为紫红色。6.由于肾上腺素易发生氧化反应和外消旋化，为了延缓本品发生上述两种变质反应，药典规定，在制备盐酸肾上腺素注射液时，将注射液的（1）pH调至2.5～5.0；（2）加入乙二胺四乙酸二钠（EDTA-2Na）为金属离子配位剂；（3）加入焦亚硫酸钠作抗氧剂；（4）安瓿内和注射用水中要充入惰性气体，如CO2或氮气；（5）采用100℃流通蒸汽灭菌15分钟；（6）并且要求在贮存时，注射剂要减压严封，遮光，密闭，在阴凉处保存。（三）药理作用与临床应用：本品对α和β受体都有激动作用，临床上主要作为过敏性休克.心跳骤停的抢救用药，也可用于支气管哮喘，与局麻药配伍用药和局部止血及过敏性疾病的治疗。本品口服无效。代表药物二：重酒石酸去甲肾上腺素（一星级）NH2OHHHOHOHOOHOOHOHOHH,,H2O··H2O化学名为（R）-4-（2-氨基-1-羟基乙基）-1，2-苯二酚重酒石酸盐一水合物，又名重酒石酸正肾素。（一）主要性质：1.本品为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，味苦；本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚或氯仿中不溶。本品药用为左旋体。2.本品分子中具有邻苯二酚的结构，遇光.空气或弱氧化剂易氧化变质，先生成红色的去甲肾上腺素红，继而转为棕色的多聚体。重金属离子或某些盐类可促进本品氧化加速。故注射液加抗氧剂焦亚硫酸钠，并严封避光保存，避免与空气接触。3.定性反应：（1）本品的饱和酒石酸氢钾溶液遇碘试液后，溶液为无色或仅显微红色或淡紫色，而肾上腺素，异丙肾上腺素可被氧化为红色。（2）本品含有酒石酸，可与10%的KCl反应生成酒石酸氢钾结晶性沉淀，可供鉴别。（3）本品加三氯化铁试液，即显翠绿色，再缓缓加入碳酸氢钠或者氨试液，即显紫色，最后变为红色。（二）药理作用：本品兴奋α受体，有很强的血管收缩作用。静滴用于治疗各种休克，口服用于治疗上消化道出血。沙丁胺醇SalbutamolNHOHOOHCH3CH3CH3H本品具有酚羟基，其水溶液加三氯化铁试液，振摇，溶液显紫色，加碳酸氢钠试液后，溶液转为橙红色。本品在弱碱性溶液被铁氰化钾氧化，再加4-氨基安替比林生成橙红色缩合物，加氯仿振摇，放置使分层，氯仿层显橙红色。本品能选择性兴奋平滑肌β2受体，有较强的支气管扩张作用，不易被代谢失活，因而口服有效，作用时间长。主要用于支气管哮喘、喘息型支气管炎等伴有支气管痉挛的呼吸道疾病。代表药物三一、拟肾上腺素药二、苯异丙胺类代表药物：盐酸麻黄碱（三星级）化学名为（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐，又名麻黄素。＊＊（一）结构特征分析：1.具有氨基醇的侧链结构；2.侧链有两个手性碳原子。麻黄碱侧链的两个手性碳原子，形成四种光学异构体，其中以（-）1R，2S麻黄碱活性最强，(＋)1S,2S伪麻黄碱的作用比麻黄碱弱，具有间接的拟肾上腺素作用，中枢作用弱，主要用于复方感冒制剂中，用于缓解鼻粘膜充血症状。COHHCNHCH3HCH3COHHCHCH3HNCH3CHHOCHCH3HNCH3CHHOCNHCH3HCH3(-)麻黄碱*(-)伪~(+)麻黄碱(+)伪~(1R,2S)(1R,2R)(1S,2R)(1S,2S)（二）主要性质：1.本品为白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦。在水中易溶，在乙醇中溶解，在氯仿或乙醚不溶解。熔点217～220℃。水溶液呈左旋性。2.麻黄碱分子中无酚羟基结构，因此干燥品比较稳定，遇空气、日光、热等不易被破坏。但因其分子中侧链上的α-羟基-β-氨基结构，也可被氧化剂氧化破坏，如本品与氢氧化钠以及高锰酸钾试液共热生成苯甲醛以及甲胺，苯甲醛具有特殊气味，甲胺可使湿润的红色石蕊试纸变蓝。因此，药典规定本品的注射液及滴鼻液应遮光