库欣病CD

库欣病（Cushing'sdisease，CD）省立三院神经外科纪延伟•库欣综合征（Cushingsyndrome，CS）又称皮质醇增多症，是有各种病因导致的高皮质醇血症，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松为典型表现的一种综合征。临床表现•1.高血压、低血钾•库欣综合征患者体内高皮质醇水平可以造成机体水钠潴留，同时，其脱氧皮质酮及皮质酮等弱盐皮质激素的分泌也可能增加，进一步造成血容量增高，血压上升。同时盐代谢异常造成低血钾及高尿钾，轻度碱中毒。一般来讲，库欣综合征患者高血压表现为轻度至中度高血压，较少出现收缩压200mgHg以上的重度高血压，患者是否具备库欣外貌特点对于鉴别其高血压原因具有重要意义。•2.向心性肥胖•为脂肪代谢异常所致。库欣综合征肥胖最突出特点为向心性，即面部及躯干偏胖，四肢较正常甚至偏瘦。所以部分患者可能体重正常。典型的向心性肥胖包括满月脸、水牛背，锁骨上窝脂肪垫及悬垂腹。•向心性肥胖病因在于皮质醇增多造成的体内脂肪代谢及分布的异常。过高的皮质醇促进糖原异生，进而促进胰岛素分泌增高，进而增加脂肪生成。同时，皮质醇加强肾上腺素对脂肪的动员，加之四肢肌肉萎缩，造成了向心性肥胖。•3.负氮平衡•为蛋白质代谢异常所致。库欣综合征患者因高皮质醇水平造成蛋白质合成下降，分解增快，造成负担平衡。临床表现为：皮肤菲薄、紫纹、毛细血管脆性增加而易有瘀斑、肌肉萎缩、骨质疏松、病理性骨折等等。•4.糖耐量异常•为碳水化合物代谢异常所致。高水平皮质醇造成机体糖元异生作用，并使体内脂肪细胞及肌肉细胞对胰岛素敏感性下降，从而使患者表现出糖耐量异常及糖尿病。所以高皮质醇水平可以造成患者糖尿病易发生率增高，处理其原发病后大部分患者糖代谢异常情况会有明显改善，甚至部分患者糖尿病得以治愈。•5.性腺功能异常•高皮质醇水平本身即可影响性腺功能。同时，其对下丘脑-腺垂体轴的促性腺激素分泌具有抑制作用。对于肾上腺皮质癌，其尚具有较明显的分泌肾上腺弱雄激素功能，综上原因，库欣综合征患者性腺功能均明显减退。男性表现为性欲减退及阳痿，女性多表现为月经紊乱、闭经。同时，女性患者多毛，甚至出现女性男性化现象。•6.生长发育障碍•高皮质醇水平会抑制生长激素的分泌及其作用，因此对于生长发育期儿童青少年具有严重影响，造成其生长停滞、青春期延迟。•7.精神症状•部分病人会出现精神症状，如失眠、情绪不稳定、欣快感等，但一般不严重。•8.其他•因高皮质醇水平造成代谢异常，部分病人还可出现高尿钙、肾结石等。尚有部分病人会出现眼结膜水肿。•从病因上分类，CS可以分为促肾上腺激素（ACTH）依赖性和ACTH非依赖性，前者包括垂体分泌ACTH的腺瘤和异位分泌ACTH的肿瘤，占病因的70%～80%；后者是肾上腺肿瘤（腺瘤和腺癌）或增生自主性分泌过量皮质醇所致，占病因的20%～30%。而垂体性CS，又称为库欣病（Cushing'sdisease，CD），是CS中最常见的病因，占患者总数的70%左右。•虽然CS罕见，但其病情复杂。除了会直接影响糖、脂肪、蛋白质、水电解质等各种物质代谢的平衡，还会影响全身多个系统脏器功能，使机体免疫力下降。如果未得到及时诊治则预后差，严重的低血钾、重症感染及心脑血管并发症可以危及患者生命。•库欣病多数为散发，90%是垂体微腺瘤，肿瘤多＜5mm，但有向周边垂体组织浸润的倾向，约10%为大腺瘤。在CS的病因诊断中，库欣病及异位ACTH综合征由于临床表现接近，实验室检查指标有较多重叠和交叉，鉴别诊断尤其困难。诊断•库欣病：血皮质醇昼夜节律消失、促肾上腺皮质激素（ACTH）正常或轻度升高、24h尿游离皮质醇（UFC）升高。•库欣病患者经典小剂量地塞米松抑制实验（LDDST）不能被抑制，大剂量地塞米松抑制实验（HDDST）能被抑制。•有条件的医院进行岩下窦静脉取血测定ACTH水平有助于提高库欣病和异位ACTH综合征的鉴别诊断。CS的内分泌诊断•疑诊CS的筛查试验：•（1）24h尿游离皮质醇（UFC)：诊断CS的敏感性可达到91%-96%，但至少测定2次。饮水过多(≥5L/d)、任何增加皮质醇分泌的生理或病理应激状态都会使UFC升高而出现假阳性结果；在中、重度肾功能不全患者，CFR60ml/min时可出现UFC明显降诋的假阴性结果。•（2）午夜血清/唾液皮质醇测定：诊断CS的午夜血清皮质醇值≥50nmol/L（1.8μg/dl），敏感性达1000％，但特异性仅20％。清醒状态下血清皮质醇值≥207nmol/L（7.5μg/dl），诊断的敏感性96%，特异性87%。•（3）1mg过夜地塞米松抑制试验（ODST)：服药后血清皮质醇值≥50nmol/L（1.8μg/dl）为不抑制，诊断CS的敏感性95%、特异性约80%；若提高切点至140nmol/L（5μg/dl），其敏感性为91%，特异性可提高至95%，但敏感性降低。•（4）经典小剂量DST(LDDST，2mg/d×48h)：检查前留24hUFC或者清晨血皮质醇作为对照，之后开始起口服地塞米松0.5mg，每6h1次，连续2d，在服药的第2天再留24hUFC水平或服药2d后测定清晨血皮质醇水平，若UFC未能下降到正常值下限以下或服药后血皮质醇≥50nmol/L(1.8μg/dl)，为经典小剂量DST不被抑制。两者的敏感性和特异性相差不大，均可达到敏感性95%。••如2项以上检查异常，则高度怀疑CS，需要进行下一步定位检查。CS的定位实验室检查•1.血ACTH测定：通常认为，如血ACTH2.2pmol/L(10pg/ml)，则考虑ACTH非依赖性CS，如ACTH4.4pmol/L(20pg/ml)，则考虑为ACTH依赖性CS。••2.经典大剂量DST(HDDST，8mg/d×48h)：检查前留24hUFC或血皮质醇作为对照，若UFC或者血皮质醇下降到对照值的50%以下为经典大剂量DST被抑制，支持库欣病的诊断。该试验鉴别库欣病与异位ACTH综合征的敏感性为60％--80%，特异性80%-90%影像学检查•库欣病是垂体分泌ACTH的腺瘤所致，影像学检查主要的目的是发现并定位垂体腺瘤。磁共振成像(MRI)是诊断垂体腺瘤的首选方法。正电子发射断层／计算机断层(PET/CT)可能在微小病灶的检出和残存、复发病灶的判断方面具有独特的价值。•1.鞍区MRI检查：库欣病多为垂体微腺瘤，常需要进行鞍区动态增强MRI，以提高肿瘤检出率。在动态增强中，微腺瘤的强化慢于且弱于正常垂体，因此茌增强早期可形成较好的对比。•2.双侧岩下窦静脉取血（BIPSS)＋去氨加压素（DDAVP)兴奋试验：ACTH依赖性CS如临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别病因时，建议行BIPSS以鉴别ACTH来源。BIPSS诊断库欣病的敏感性为95%-99%，特异性为95%-100%，采用BIPSS联合DDAVP刺激试验具有很好的可行性，是确诊库欣病的金指标，但对垂体微腺瘤的左右侧定位意义有限。•3.18F-FDGPET/CT检查：在怀疑库欣病而其他检查无阳性发现或不确定时，或在术后复发而CT、MRI很难与术后改变区分时，可选用'18F-FDGPET/CT显像。•4.生长抑素受体显像（SRS）：以99mTc-TOC为示踪剂的单光子发射计算机断层(SPECT)显像对于寻找异位ACTH综合征的病灶具有一定的价值，但敏感性较低，仅为49%。需要与其他影像学检查进行病灶的定位。•双侧岩下窦静脉取血是一种有创性血管内介入检查。经股静脉插管至双侧岩下窦，应用数字减影血管成像术成功辨识岩下窦，进而取血测定岩下窦静脉ACTH，与外周ACTH对比后，根据比值确定ACHT高分泌的部位，进而为ACHT依赖性库欣综合征患者明确病因诊断，判断责任病灶是否位于垂体。鉴别诊断•①多数肥胖症患者，尿皮质醇、17—羟虽然高，大多可被小剂量地塞米松所抑制，血皮质醇昼夜节律保持正常，可助鉴别。•②Ⅱ型糖尿病者无Cushing综合征的临床表现，且血浆以皮质醇的昼夜节律维持正常。•③酗酒兼有肝损害者，在戒酒一周后，生化异常即消失。•④抑郁症患者无Cushing综合征的临床表现。治疗•1.治疗目的：•治疗原发病、降低皮质醇水平、缓解临床症状体征、治疗相关系统的并发症、保护垂体功能、提高生活质量。•2.手术治疗：•⑴手术入路的选择：库欣病多为微腺瘤，根据肿瘤的大小、质地、生长方式等选择经蝶窦入路或经颅入路。•经鼻蝶窦入路手术是CD的首选治疗手段。手术的内分泌缓解率为60%～90%。儿童和青少年较成人低，约为60%；而复发率高，为16%～25%。••⑵手术并发症：•①垂体前叶功能减退；术后8.6％-53%的患者出现至少一类垂体前叶激素不足，大多数患者可在术后6-18个月内恢复；•②尿崩症：90％-23.5%的患者为短暂性，而5%-5.9％为持续性；•③脑脊液漏：发生率为1.3%-3.9%，可采取术中脂肪组织修补或术后腰椎置管引流脑脊液治疗；•④脑膜炎：多见于合并脑脊液漏的患者，发生率为0.8%-3.1%；•⑤血栓：0.4%-7.5%的患者发生深静脉血栓或肺栓塞。•⑶手术疗效判断：•术后1周内清晨血清皮质醇测定是目前公认的用于评估疗效的指标。目前多数学者认为，血清皮质醇水平低于140nmol/L者为缓解。24h的UFC可作为辅助评估工具，其低于28-55nmol/L/24h提示缓解，24hUFC高于276nmol/L则提示肿瘤残存。•⑷围手术期糖皮质激素替代：•术后3d内监测清晨血清皮质醇。如果血清皮质醇在55nmol/L时，需立即补充糖皮质激素直到下丘脑-垂体-肾上腺轴功能恢复为止；如果血清皮质醇在55～276nmol/L时，患者出现血压下降，不明原因发热、低钠血症等肾上腺皮质功能减退表现，尽可能先抽血留取皮质醇、ACTH血样本后，补充糖皮质激素，建议给予静脉输注氢化泼尼松100～200mg，症状缓解后可开始常规口服糖皮质激素替代治疗；如血清皮质醇276nmol/L，根据患者是否出现肾上腺皮质功能减退症状来决定是否补充。•3.复发库欣病的外科处理：•术后鞍区正常解剖结构紊乱，术野内瘢痕形成，不易分辨肿瘤和垂体组织，给再次经蝶窦人路手术带来困难。手术过程中鞍底位置判断困难时，可借助术中X线监测、神经导航、术中MRI等手段寻找鞍底，对侵袭海绵窦的肿瘤术中超声对识别颈内动脉有参考价值。•经蝶窦入路垂体腺瘤切除加瘤周垂体组织切除是治疗复发性库欣病的首选方法。•4.放射治疗：•放射治疗通常不作为库欣病的首选治疗方法。对术后完全缓解的患者不推荐预防性放疗，但对术后病理为“不典型垂体腺瘤”的患者建议术后放疗以减少复发机会。适应证：手术残留和/或复发的库欣病；不适宜和/或不接受手术的垂体微腺瘤患者；复发的侵袭性、垂体癌的辅助治疗；Nelson综合征。•⑴常规放射治疗：推荐采用三维适形放疗技术或调强放疗技术进行精确放疗。•⑵伽马刀放射外科（GKS)：建议采用平均25Gy的周边剂量。•5.药物治疗：•国内治疗库欣病的有效药物不多，总体疗效不佳，因此药物治疗处于辅助地位，适应证：不适合手术、已经接受了放疗但尚未起效的患者，且一般情况不适宜行双侧肾上腺腺切除者；严重高皮质醇血症、出现急性精神病、高血压、严重感染等情况时需要及时降低皮质醇水平，为进一步手术创造机会的患者。••6.双侧肾上腺全切术：•其原理是切除ACTH的靶器官从而有效缓解高皮质醇血症。但患者必须终身服用激素替代治疗，并且在某些应激状态下可能导致肾上腺皮质危象。库欣病治疗后随访•近期随访：除术后1周内要检测血ACTH和F水平以评估手术治疗效果外，库欣病患者的高凝和免疫抑制状态需要术后更密切的观察血栓和感染相关表现以期及早诊断和治疗。•长期随访：术后1、3、6个月及1年以及此后每年需要长期随访，密切观察CS相关流程表现的缓解和复发情况、检测血尿皮质醇、必要时行地塞米松抑制试验评估病情；垂体增强MRI的随访监测肿瘤是否复发；检测垂体前叶GH/IGF-1轴、PRL、性腺轴、甲状腺轴等功能，必要时给予替代治疗