新型口服抗凝药与华法林临床应用的比较

药物与临床DrugsandClinic24药品评价2015年第12卷第04期多种原因会造成凝血异常易形成血栓，血栓堵塞血管影响供血，还可能脱落在其他部位形成栓塞，尤其是当它发生在心脏、脑、肺时会后果凶险。此时需要抗凝药物来预防血栓，华法林是一种口服双香豆素类抗凝剂，是目前临床最常用的抗凝药物[1]，在华法林上市之前，临床使用的抗凝药物是肝素，这种药物只能注射，对于需要长期使用的患者而言就显得非常不便。华法林的出现解决了这个问题。而且，在华法林上市后的几十年基金项目：“药物管理平台”子课题，国家科技部“脑血管病创新药物临床评价技术平台”重大专项基金，编号：2008ZX09312-00作者简介：郭梦园，女，硕士研究生，主要从事临床药学研究。电话：[phone]；E-mail:[e-mail]通讯作者：孙树森，男，药学博士，药物治疗专家，急诊医学临床药学专家，急诊医学临床助理教授。主要从事临床药学实践、教育、研究和带教。电话：[phone]；E-mail:[e-mail]李新刚，男，主管药师，主要从事医院药学研究。电话：[phone]；E-mail:[e-mail]收稿日期：2014-12-3接受日期：2015-1-20新型口服抗凝药与华法林临床应用的比较郭梦园1，赵志刚2，孙树森3*，李新刚2*1.首都医科大学化学生物学与药学院临床药学系，北京100069；2.首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京100050；3.美国西新英格兰大学药学院，美国马萨诸塞01119[摘要]近年来，美国FDA批准了达比加群、利伐沙班和阿哌沙班三种新型口服抗凝剂(NovelOralAnticoagulants,NOACs)，并相继在国内获准上市。NOACs在作用机制上有别于华法林，能直接抑制凝血因子而发挥抗凝作用，具有起效快、无需监测INR值和药物食物相互作用少等优点。相关临床试验证明NOACs在临床使用时可以显著降低患者颅内出血风险，但其大剂量使用引起各种出血的副作用仍然值得重视，对于肾功能不全的患者来说，服用NOACs需要进行剂量的调整。华法林和NOACs在临床相互转换时应当特别注意对患者凝血功能的监测。本文对NOACs与华法林在临床上的应用进行了综述，以供临床药师参考。[关键词]新型口服抗凝剂；华法林；抗凝；出血[中图分类号]R973+.2　　[文献标识码]　A　　[文章编号]　1672-2809(2015)04-0024-06TheComparisonbetweenNovelOralAnticoagulantsandWarfarininClinicalApplicationGUOMeng-yuan1,2,ZHAOZhi-gang2,SUNShu-sen3*,LIXin-gang2*1.DepartmentofClinicalPharmaceutical,SchoolofChemicalBiologyandPharmaceuticalSciences,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China;2.DepartmentofPharmacy,BeijingTiantanHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China;3.CollegeofPharmacy,WesternNewEnglandUniversity,Springfield,MA01119,UnitedStates[Abstract]Inrecentyears,theUSFoodandDrugAdministrationapprovedthreenoveloralanticoagulants(NOACs),includingdabigatran,rivaroxabanandapixaban.ThesedrugshavealsobeenapprovedinChina.Comparedwithwarfarin,theNOACshavedifferentmechanismsofactionwithdirectinhibitionofbloodcoagulationfactors.TheNOACshavepracticaladvantagesoverwarfarin,suchasrapidonsetofaction,fixed-doseregimenswithouttheneedforroutinemonitoringofINRvalues,andalowpotentialforfoodanddruginteractions.Atthesametime,therelatedclinicaltrialsdemonstratethatNOACscansignificantlyreducetheriskofintracranialbleedinginpatients,butrisksofallsortsofbleedingmaystillexistespeciallywhentheyareusedinlargedoses.Forpatientswithrenalinsufficiency,takingNOACsrequiresdoseadjustment.Inaddition,theclinicalswitchingbetweenwarfarinandNOACsrequiresmonitoringofbloodcoagulationfunction.ThispapercomparedtheNOACswithwarfarininclinicalapplication,andwehopetoprovidereferencesforclinicalpharmacists.[Keywords]NovelOralAnticoagulants;Warfarin;Anti-Coagulation;BleedingDrugsandClinic药物与临床25药品评价2015年第12卷第04期之内都没有新型的口服抗凝药出现，这也使得它经久不衰。近些年也出现了一些使用更方便的新型口服抗凝剂(NovelOralAnticoagulants，NOACs)，如利伐沙班、达比加群、阿哌沙班，为房颤、深静脉血栓形成患者肺栓塞和卒中的预防提供了除华法林之外的选择。这些NOACs在国内已经批准上市，本文从多个方面对三种NOACs与华法林在临床应用进行了比较。1作用机制的比较1.1华法林作用机制华法林为双香豆素类中效抗凝剂，其作用机制为竞争性对抗维生素K的作用，抑制肝细胞中凝血因子的合成，通过减少凝血因子II、VII、IX与X的合成等环节发挥抗凝作用。它还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。只有所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用。因此华法林的最大疗效多于连续服药4-5d后达到，停药5-7d后其抗凝作用才完全消失。其半衰期为44~60h，经肝代谢，肝细胞微粒体酶能使之羟基化，成为无活性的化合物，经肾由尿排出[2]。1.2达比加群作用机制达比加群是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂。通过作用于凝血酶(即IIa因子)发挥抗凝疗效。由于在凝血级联反应中，凝血酶(丝氨酸蛋白酶)使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，抑制凝血酶可预防血栓形成。达比加群还可抑制游离凝血酶、与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。本药可延长凝血酶时间(TT)、蝰蛇凝血时间(ECT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)。达比加群吸收迅速，在给药后2h血浆浓度达到峰值水平。达比加群血浆浓度和抗凝效果密切相关，Cmax和血药浓度时间曲线下面积呈剂量依赖性[3]。1.3利伐沙班及阿哌沙班的机制利伐沙班和阿哌沙班是两种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。对游离型和结合型Xa因子以及凝血酶原酶复合物均有强效的抑制作用，通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。两种药物并不抑制凝血酶，也并未证明其对于血小板有影响。利伐沙班对因子Xa活性呈剂量依赖性抑制的作用，对凝血酶原时间(PT)的影响具有量效关系[4]。1.4NOACs无需常规凝血指标监测的原因(1)药代动力学和药效学可预测：服用NOACs约2-3h后血药浓度达到峰值，抗凝疗效最佳；达比加群与aPTT呈线性关系；利伐沙班的血药浓度呈剂量依赖性增加，可剂量依赖性延长PT；100倍剂量范围内观察到随着剂量增加，阿哌沙班暴露量增加，抗Xa因子活性与阿哌沙班血药浓度间显示出近乎线性的关系。(2)治疗窗宽：NOACs的治疗窗较华法林更宽；NOACs中，Xa因子抑制剂治疗窗较IIa因子抑制剂更宽。(3)较少的食物药物相互作用。综上所述，华法林通过抑制凝血因子的合成达到抗凝目的，而NOACs直接抑制凝血因子，因此NOACs的作用效果取决于血药浓度，具有药效快和可预见剂量反应的特点(见表1)。2新药临床疗效相关研究评价2.1达比加群酯临床疗效的证据源自RE-LY研究(长期抗凝治疗的随机评价)[5]，这是一项在伴有中度至高度卒中和全身性栓塞(Systemicembolism，SEE)风险的房颤患者中开展的达比加群酯2种设盲剂量(110mg和150mg每日2次)与开放华法林比较的国际多中心、随机平行研究。研究显示：达比加群酯110mg每日使用2次在预防房颤患者卒中和SEE方面不劣于华法林，同时降低颅内出血、总体出血和大出血风险。与华法林相比，150mg每日使用2次的剂量，显著降低缺血性卒中、出血性卒中、血管性死表1NOACs与华法林特性比较Tab1ComparisonofNOACsandwarfarin特性华法林NOACs起效时间慢(4-5d)快剂量可变剂量(依据INR)固定药物-食物相互作用有无药物-药物相互作用很多较少常规实验室监测需要不需要药效持续时间长(5-7d)短出血解毒剂维生素K无费用便宜昂贵药物与临床DrugsandClinic26药品评价2015年第12卷第04期亡、颅内出血和总体出血的风险。该剂量的大出血发生率与华法林相当。使用达比加群酯110mg每日2次和150mg每日2次与华法林相比心肌梗死发生率略增加但无统计学差异。国际标准化比值(InternationalNormalizedRatio，INR)监测情况越差，达比加群酯相比华法林的获益越明显。2.2利伐沙班ROCKET-AF研究对利伐沙班预防房颤患者血栓栓塞事件的疗效进行了评估[6]。该研究共纳入14264例受试者并随机分配至利伐沙班组(20mgqd)或华法林组(根据INR目标值为2.0-3.0调整华法林剂量)，随访至共发生405次主要终点事件时研究结束。结果显示：利伐沙班组主要有效性终点事件(卒中与非中枢神经系统栓塞事件)发生率较华法林组降低21%；利伐沙班组患者血管性死亡、卒中与非中枢神经系统栓塞发生率降低14%，且出血性卒中和非中枢神经系统栓塞事件发生率均显著降低。在安全性终点方面，利伐沙班组患者大出血和有临床意义的非大出血事件发生率与华法林组相当。利伐沙班治疗组患者颅内出血的发生率降低33%，关键器官出血发生率降低31%，出血相关死亡减少50%。现有证据表明利伐沙班在预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞事件方面的疗效不劣于、甚至优于华法林，且具有更好的安全性。2.3阿哌沙班ARISTOTLE研究采用双盲双模拟随机化对照研究设计[7]，共纳入18201例具有卒中高危因素的房颤患者，将其随机分配至阿哌沙班(5mg，bid，部分患者应用剂量为2.5mg，bid)治疗组或剂量调整的华法林治疗组(INR目标值为2.0-3.0)，最短治疗时间为12个月。平均随访1.8年后显示，与华法林组相比，阿哌沙班可使主要复合终点风险降低21%，严重出血风险降低31%，全因死亡率降低11%，出血性脑卒中减少49%，颅内出血减少58%。这一研究结果表明：与调整剂量的华