第四章-外源化学物在体内的生物转运

食品毒理学FoodToxicology程祥第三章外源化学物在体内的生物转运二.生物转运一.食品中外源化学物的来源三.吸收四.分布五.排泄六.毒物动力学一.食品中外源化学物的来源食品中外源化学物根据其来源分为四大类：①天然物；②衍生物；③污染物；④添加剂。衍生物是食物在贮放和加工烹调过程中产生的。污染物和添加物都属于外来的。天然物植物性有害物质植物性食品中的有害物质是植物生长过程代谢物，大体上可以分为：①功能团，如植物酚类；②生理作用物质，如胆碱酯酶抑制剂或活化剂；③产生毒素的，如生氰甙；④致癌物，如苏铁素；⑤抗营养物，如黄豆中的外源凝集素动物性有害物质人类食入的动物性食品从毒理学角度可以分为三类：①本身无毒的；②有的时候有毒的（条件性有毒）；③本身有毒的，如河豚鱼。应该特别重视第二类，即有的时候有毒，使人捉摸不定。一.食品中外源化学物的来源二、衍生毒物衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹调）或贮放过程中化学反应或酶反应形成的（或潜在）有毒物质。有时用同义词有毒反应物。有毒物质可由食品的任何内在成分与外源成分（如污染物与添加剂）相互作用形成，或这些物质与外界物质（如氧）相互作用形成。由热、光、酶或其他物质引起食物化学降解也会产生有毒物质。衍生毒物可分为热解有机毒物、非热解毒物、油脂氧化物以及污染物反应产生的毒物等。一.食品中外源化学物的来源三、污染物——生物学污染物和化学污染物食品可从多方面受污染—空气、水、土壤及其他的植物。土壤和水中的天然有毒无机物被植物、禽畜和水生动物吸收、积累，有的达到可引起人中毒的水平。受污染的饲料喂禽畜后，可使其肉、蛋、奶含有污染物，这些都属于间接污染。生长中的农作物或收获后贮放的农产品受微生物侵袭，在适宜条件下可产生致病内毒素或外毒素。现代农业生产中广泛使用的农药、生长刺激素等饲料添加剂和抗生素均会使食品含有残留。食品贮存和包装用的容器和包装材料中含有的化学物质能迁移到食物上。食品生产工艺过程污染物，运输、住宅、家庭生活、娱乐活动、教育、医疗以及科研使用的有害化学物质都有可能直接或间接污染食品，产生健康危害。一.食品中外源化学物的来源一.食品中外源化学物的来源四、添加剂食品添加剂最初是为防腐和改善食品品质（色、香、味、口感）而加入食品的，后来扩大到食品加工工艺过程本身需要而加入的物质。现代的食品添加剂随着食品门类的增加和工艺的发展，其种类也不断增多，已达数千个：有天然成分的，也有人工合成的。它们都是外源化学物质，因此需要对它们进行安全性毒理学评价。添加剂对营养素的影响，添加剂的联合作用，添加剂与化学污染物的相互作用都很重要，但是资料很少。二.生物膜与生物转运8生物膜组成脂质糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等结构：液态镶嵌模型（流动性）功能隔离功能生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障二.生物膜与生物转运外源化学物与机体的相互作用：生物转运吸收代谢排泄生物转化二.生物膜与生物转运分布外源化学物在体内的动态变化过程，统称为毒物动力学(毒动学，toxicokinetics)，主要发生变化的参数有质、量两方面。外源化学物在体内的动态变化过程二.生物膜与生物转运毒动学和毒效学是在毒物与机体相互作用过程中发生的两个侧面，毒动学是研究机体对化学物的作用，毒效学(toxicodynamics)是研究化学物对机体的作用。毒动学是影响毒效的重要因素。通常，毒效的发生和强弱取决于毒物本身或活性代谢产物在靶部位的浓度和持续时间。另一方面，毒动学又受到化学物本身的理化性质、机体因素和环境因素的综合影响，最终决定了毒性的表现。了解毒物动力学规律对于掌握化学物的毒性是极其重要的。在学习食品毒理学时，不要将毒动学和毒作用分割开来，要将两者作为一个整体来认识和理解。二.生物膜与生物转运外源化学物的生物转运实质上是穿过一系列生物膜构成的屏障的过程。生物膜包括细胞膜和细胞器膜。二.生物膜与生物转运二.生物膜与生物转运14生物转运主动转运(activetransport)被动转运膜动转运(cytosis)简单扩散(simplediffusion)—脂质扩散易化扩散(facilitateddiffusion)滤过(filtration)胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis)胞吐(exocytosis)水溶扩散(aqueousdiffusion)二.生物膜与生物转运（一）被动转运1、简单扩散（Passivetransport)：定义：生物膜两侧的化学物分子从浓度高的一侧向浓度低的一侧（即顺浓度梯度）扩散。驱动力：浓度梯度转运物质：多数环境化学物转运速率（R）：DCCAKR)(21K为扩散系数，A为膜面积，D为膜厚度。二.生物膜与生物转运影响因素：•浓度梯度；•脂溶性脂水分配系数，一般来说：系数越大，扩散速率越快；•化学物质的解离度和体液pH：解离型化合物往往脂溶性较小，难以通过细胞膜扩散。•弱的有机酸在酸性环境中更易扩散，弱的有机碱在碱性环境中易扩散。二.生物膜与生物转运2、滤过(Filtration)定义：环境化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程。驱动力：流体静压或渗透压；转运物质：分子直径膜孔的化学物3、水溶扩散(aqueousdiffusion)定义：4nm的孔膜只能通过相对分子质量小于100、不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和氧气、二氧化碳等气体分子，这种方式即为水溶扩散。影响因素：膜孔大小:一般0.4nm；M100-200的化合物可通过0.4nm孔。肾小球滤过肾小球毛细血管内皮细胞微孔直径达到45nm,可以允许分子量5000的分子迅速通过二.生物膜与生物转运4、易化扩散定义：非脂溶性化学物，利用载体由高浓度处向低浓度处移动的过程，称为易化扩散，又称帮助扩散或载体扩散。特点：需要载体；不消耗代谢能量。具有一定的主动性和选择性，但因只能从高浓度处向低浓度处转运，故又属于扩散性质。二.生物膜与生物转运（二）主动转运定义：是细胞在特殊的蛋白质介导下消耗能量，将物质从低浓度一侧转运到高浓度一侧的过程。驱动力：代谢能量特点：需要有载体；化学物质可逆浓度梯度转运；载体具有一定选择性；转运量有一定极限；相似结构底物可发生竞争性抑制二.生物膜与生物转运二.生物膜与生物转运定义：一些固体颗粒或液滴与细胞膜上的蛋白质具有特殊亲和力，可改变细胞膜表面张力，引起外包或内凹，将外源物包围进入细胞。入胞作用：胞吞:(endocytosis)--吞噬摄入的是固体物质。胞饮:(pinocytosis)--摄入的是液体物质出胞作用：胞吐(exocytosis)（三）膜动转运二.生物膜与生物转运因主动转运、易化扩散和膜动转运是外源化学物借助载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动，又被特殊转运（specialtransport）。对于某些非脂溶性的、分子量较大的、不能通过被动转运方式转运的环境化学物质。主动转运易化扩散膜动转运特殊转运外源化学物穿越生物膜方式表转运对象转运条件转运特点被动转运简单扩散脂溶性化学毒物①高浓度到低浓度；②具有脂溶性。①大多数化学毒物的转运方式；②不需载体，不耗能量滤过小于白蛋白（相对分子量60000）的分子生物膜上存在较大孔径（约4nm）穿越特殊部位（毛细血管、肾小球）水溶扩散分子量小于100、不带电荷的水溶性分子，以及一些气体分子高浓度到低浓度穿越普通膜孔（约0.4nm）易化扩散一些水溶性分子，分子量大于100。①高浓度到低浓度；②需要载体不耗能量二.生物膜与生物转运外源化学物穿越生物膜方式表转运对象转运条件转运特点主动转运药物、酸、碱、中性化合物、阴离子、核苷、金属、小肽等①可以逆浓度梯度转运；②需要载体；①消耗能量；②载体对毒物具有选择性；③转运量有一定极限、存在竞争性抑制膜动转运入胞颗粒物、大分子物质进入细胞胞吐某些大分子物质转出细胞二.生物膜与生物转运三.吸收吸收：外源化学物从接触部位的生物膜转运至血循环的过程，主要的接触部位有消化道黏膜、皮肤和肺泡。药物治疗还有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射等。在毒理学实验中还有腹腔注射等染毒方式。未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-passeffect)。外源化学物在从接触部位转运到体循环的过程中已开始被消除，此即在胃肠道黏膜、肝和肺的“首过效应”。三.吸收经胃肠道吸收：主要部位：小肠；吸收方式：简单扩散、水溶扩散、载体中介、入胞或胞饮等；影响因素：①外源化学物的脂溶性、pKa和胃肠道内的pH;②胃肠道中的消化酶或菌群的作用；③胃肠道的内容物量；④胃排空时间和肠蠕动速度。三.吸收经呼吸道吸收：主要部位：肺泡；气态物质：水溶性，血-气分配系数。气溶胶：颗粒的大小和化学物质的溶解性。吸收方式：简单扩散影响因素：肺泡和血液中物质的浓度(分压)差和血／气分配系数。经呼吸道吸收示意图鼻咽区（5μm-30μm）惯性碰撞气管支气管小支气管（1~5μm）沉积肺泡区（1μm）扩散可溶性气体不溶性气体颗粒物三.吸收三.吸收经皮肤吸收：主要部位：表皮。吸收阶段：①扩散通过表皮角质层；②扩散通过表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）和真皮，然后通过真皮内小血管和毛细淋巴管进入体循环。影响因素：脂-水分配系数、分子量大小、皮肤完整性、皮肤湿度等。人体不同皮肤对毒物的通透性不同，阴囊腹部额部手掌足底。三.吸收其他途径：静脉注射静脉注射使药物直接进入体循环腹腔注射在毒理学实验中对啮齿类动物还有腹腔内注射染毒皮下注射肌肉注射要经过局部的吸收过程四.分布外源化学物通过吸收进入血液和体液后，随血液和淋巴液分散到全身各组织的过程称为分布。影响因素：器官或组织的血流灌注速率和对外源化学物的亲和力是影响分布的最关键因素，除此之外还有游离型化学物的浓度梯度、从毛细血管向实质细胞的转运速度、外源化学物与组织的结合点。外源化学物在血液中的浓度依赖于接触量、消除速度和表观分布容积(Vd，指假定体内达到动态平衡时外源化学物在血液中的浓度计算应占有的体液容积)等。表观分布容积越大，血浓度越低，组织分布越广泛。四.分布意义：①减少到达靶器官的量，避免急性中毒；②缓释游离型化学毒物，具有潜在危害。贮存库的类型：血浆蛋白；肝和肾；脂肪组织；骨骼组织。外源化学物在某些器官组织蓄积而浓度较高，但未对这些器官组织产生明显的毒作用，称为贮存库。四.分布1、外源化学物在血中存在的形式有血浆白蛋白结合型和未结合的游离型，两者之间处在平衡状态。外源化学物和血浆白蛋白之间的结合能力与外源化学物的物理化学性质有关，白蛋白结合型可以认为是暂时性贮存外源化学物的一种保护机制，使游离型外源化学物浓度降低。2、虽然肝脏和肾脏可消除外源化学物，但也有一定的蓄积作用。3、由于普通人的脂肪约占体重的20％，胖人可高达50％，所以对脂溶性外源化学物是非常大的储存库。当机体大量接触这些化学物时会引起急性的中枢神经系统损伤，此时向脂肪组织的蓄积有一定的缓和作用。4、铅、氟、锶和镉等可在骨蓄积。氟蓄积量大时可能妨碍骨组织对钙等元素的摄取，造成骨的明显损害(氟骨症)。四.分布毛细血管的构造和血-器官屏障：1.血-脑屏障机制(blood-brainbarrier，BBB)：①脑组织中的毛细血管内皮细胞间相互连接很紧密，几无间隙；②毛细管周围被星形胶质细胞突紧密包绕；③脑间质液中蛋白质浓度很低；④脑毛细血管内皮细胞含有ATP-依赖性转运蛋白。2.胎盘屏障(placentalbarrier)：①母体与胚胎的组织成分存在差别；②胎盘自身的结构。3.其他屏障：血-眼屏障，血-睾屏障等。五.排泄排泄是化学毒物及其代谢产物向机体外转运的过程。主要途径其他途径：随分泌液（脑脊液、汗液、乳汁和唾液、毛发和指甲）或经呼吸道排出。经肾脏随尿排出经肝、胆通过肠道随粪便排出经肺脏（呼气）排出五.排泄一、经肾脏排泄：肾脏是外源化学物及其代谢产物排泄的主要器官。肾单位是肾脏产生尿液的基本功能单位。经肾脏排泄包括肾小球的滤过、肾小管和集合