儿科抗菌药物合理使用

1儿童抗菌药物的合理使用上海市儿童医院上海交通大学附属儿童医院陆权2013年11月2要点提示儿童----一个特殊的群体抗菌药物合理使用紧迫性与现实性抗菌药物合理使用内涵儿童----一个特殊的群体3由于儿童不适合众多药物上市前的有效性和安全性临床试验，使相当部分药物说明书中缺乏儿童的使用信息，儿科存在大量的超说明书使用美国儿科广泛使用的药物中70%因缺乏证据未获得FDA批准用于儿童；欧洲截至2007年仍有50%用于儿童的药物未进行过儿童临床研究全球36%～92%的住院患儿使用过未经批准用于儿童的药物，新生儿和ICU患儿超说明书用药情况发生率分别高达80%～97%和70%～92%4儿童是必须正视的一个群体5出生时胃PH6-8，生后数小时内降为2，1周内PH上升，至3yPH达成人水平新生儿胃容积小、胃肠蠕动慢、胃排空时间较成人长新生儿主动转运能力低，致某些药物血浓度低胃肠功能不稳定，口服吸收差，常胃肠道外给药皮下脂肪少，皮下注射易发生感染，故很少使用臀部肌肉不发达，加之局部肌肉注射易造成非化脓性炎症以及臀肌挛缩等并发症，因此肌注给药尤其长时期使用应予限制静脉滴注给药成为新生儿抗菌药物使用主要途径儿童生理特点和药物代谢特点----吸收6新生儿体液占体重的80％、1岁婴儿70％、成人则60％；同时，小儿组织间液高于成人，达体重40％以上，成人仅20％。因此，水溶性药物在小儿体液内分布相对广泛，血峰浓度低（青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类等）药物分布至细胞外液后，其排泄相对缓慢，致药物的半衰期延长血脑屏障不完善，通透性相对高，有利又有弊儿童生理特点和药物代谢特点----分布血浆蛋白结合率低于成人血浆蛋白偏低，而血PH偏酸，这均可影响药物与血浆白蛋白的结合游离脂肪酸高构成另一与白蛋白结合的竞争因素，故新生儿血浆游离药物多，药物的游离部分易进入组织磺胺药与血浆蛋白的亲和力强于胆红素，致使较多游离胆红素进人血液循环，并可沉积在脑组织引起核黄疸，故这类药物不宜在新生儿尤其早产儿使用头孢曲松在新生儿黄疸时慎用/不宜使用7儿童生理特点和药物代谢特点----分布8酶系统不足或缺乏新生儿肝脏中的细胞色素P450酶含量仅为成人的近30％，各种单胺氧化酶的活性约为成人的50％，其他药酶如乙醇脱氢酶（ADH）、血浆酯酶、N-乙酰转移酶和葡糖醛酰转移酶等在新生儿期间酶的活性均偏低下年龄越小，肝内各种酶活性越低，使药物代谢较慢，药物易在体内蓄积。氯霉素在新生儿引起灰婴综合征就是由于肝内葡萄糖醛酰转移酶活性低下和肾排泄差致血中游离氯霉素过高所致新生儿红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，在应用磺胺药和呋喃类药物时可出现溶血现象儿童生理特点和药物代谢特点----代谢肾小球滤过（成人的30~40%）、肾小管再分泌（成人的20~30%）和浓缩功能均比成人差主要由肾小球滤过排出的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类的排出均可减少，血药浓度增高和血半衰期延长（丁胺卡那：成人半衰期2.2h，新生儿半衰期4～8h，缺氧新生儿9±3.1h）青霉素G半衰期在生后0-6d者长达3.2h，≥14d则减为1.4h。过高的血药浓度致脑脊液药物浓度升高而发生青霉素脑病，症见昏迷、抽搐等氯霉素在新生儿半衰期长达250h，而成人仅1.5h9儿童生理特点药物代谢特点----排泄抗菌药物合理使用紧迫性与现实性10细菌耐药带来的困惑20世纪抗菌药物的出现使感染性疾病病死率降至4/10万，人类平均寿命延长15年以上20世纪50～60年代，全球每年约700万人死于感染性疾病，而到了1999年，却上升至2000万，这主要就是耐药菌感染所致20世纪最伟大的医学发现？？不是抗菌药物，而是疫苗！11抗菌药物-细菌耐药-抗菌药物管理WHO不止一次地告诫：如果中国不对细菌耐药有所控制，那么危害的不仅仅是自己，而可能会祸殃全球2012年5月8日，卫生部发布第84号部长令“抗菌药物临床应用管理办法”，并于8月1日起正式实施专项整治并已初见成效全国范围2006年门诊抗菌药物应用比例27.8%，2011年已降为15%，而住院患者应用比例也从80.5%降至58%1213抗菌药物和细菌耐药性抗菌药物有别于其他众多药物，其是一大类针对有生命的、复杂微生物的特殊药物抗菌药物作为抗感染化疗使用后，抗生现象变得复杂，产生细菌形态、结构、代谢等改变，目的是为了生存，这就形成了耐药耐药产生—新抗菌药物研制使用—新耐药产生--更新抗菌药物研制使用……这种循环可能吗？可能持续吗??抗菌药物合理使用内涵1415抗菌药物应用不合理的类型类型构成比(%)1.治疗病毒性或非感染性疾病12.692.用作退热药8.983.无预防用药的适应症9.384.选用的抗菌药物不恰当5.875.术前用药时间太长22.046.术后用药时间太长29.827.治疗疗程太短(频繁换药)6.238.治疗疗程太长3.359.伍用3种以上抗菌药物无协同作用或有禁忌1.2010.严重药物反应1.44合计100.00儿童专科医院在抗菌药物管理后的情况2012Aug23家重点儿童医院抗菌药物处方盒数份额23家重点儿科医院抗菌药物处方数量*CPA2012年8月,儿童口服抗菌药物市场数据儿童专科医院在“抗管”后,三代头孢虽然有在数量上得到一定的控制,但是仍旧是儿童口服抗菌药物处方量最多的药物儿童专科医院开始严格执行“抗管”后,虽然抗菌药物总量有下降,但头孢克肟,阿奇霉素反弹上升儿童专科医院抗管严格执行儿童抗菌药物临床应用的规定----品种三级综合医院抗菌药物品种原则上不超过50种二级综合医院抗菌药物品种原则上不超过35种口腔医院、肿瘤医院抗菌药物品种原则上不超过35种儿童医院抗菌药物品种原则上不超过50种精神病医院抗菌药物品种原则上不超过10种妇产医院（含妇幼保健院）抗菌药物品种原则上不超过40种同一通用名称注射剂型和口服剂型各不超过2种17卫办医政发〔2012〕32号：卫生部办公厅关于继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知使用率和使用强度儿童医院住院患者抗菌药物使用率不超过60%门诊患者抗菌药物处方比例不超过25%急诊患者抗菌药物处方比例不超过50%抗菌药物使用强度力争控制在每百人天20DDDs以下（按成人规定日剂量标准计算）18卫办医政发〔2012〕32号：卫生部办公厅关于继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知儿童抗菌药物临床应用的规定----19抗菌药物合理应用内涵抗菌药物应用指征抗菌药物选择，注意血浆浓度和感染组织部位浓度抗菌药物剂量与每日应用次数，注意PK/PD抗菌药物应用途径，提倡抗菌药物序贯疗法（sequentialantibiotictherapy,SAT）抗菌药物联合应用仅限用于严重感染、耐药菌感染、院内感染、混合感染和结核病等抗菌药物疗程，不良反应和价格等针对细菌耐药----我们该做什么？WHO，IDSA控制细菌耐药最有效的措施减少不必要的抗菌药物使用，对明确病原菌者应选用窄谱抗菌药物注意感染组织部位抗菌药物有效浓度在保证疗效前提下尽可能缩短抗菌药物疗程减轻抗菌药物的选择性压力、合理使用现有的抗菌药物，延长现有抗菌药物生命，以减缓细菌耐药的速度20ClinicalInfectiousDiseasesAdvanceAccesspublishedAugust30,2011英国2011年儿童CAP管理指南所有CAP患儿，口服抗菌药物疗法均推荐首选阿莫西林，因为其对引起小儿CAP的大部分病原菌有效，且接受度高而价廉[B]替代选择是阿莫西林-克拉维酸、头孢克洛、红霉素、阿奇霉素和克拉霉素[B]任何年龄小儿CAP对一线经验治疗疗效不佳时可增加大环内酯类[D]如果怀疑支原体或衣原体肺炎或在极重肺炎患儿，应使用/联合使用大环内酯类抗菌药物[D]21Thorax2011;66:ii1-ii23流感伴发肺炎者推荐阿莫西林-克拉维酸[D]对CAP患儿口服抗菌药物安全而有效，即使在重症肺炎也可推荐口服治疗[A+]不能接受口服液体或无法吸收口服抗菌药物的CAP患儿（即因呕吐）可静脉使用抗菌药物[D]重症肺炎推荐静脉使用的抗菌药物包括阿莫西林、阿莫西林-克拉维酸、头孢呋辛和头孢噻肟或头孢曲松。如有微生物学诊断，使用这些药物是合理的[D]22Thorax2011;66:ii1-ii23英国2011年儿童CAP管理指南23抗菌药物的PK/PD分类杀菌作用特性PK/PD参数抗菌药物浓度依赖性强PAEAUC/MIC或Cmax/MIC氟喹诺酮类、氨基糖苷类、制霉菌素、两性霉素B、甲硝唑时间依赖性弱～中等PAET＞MICβ内酰胺类、红霉素、克拉霉素、克林霉素、SMZ-TMP、利奈唑烷、伊曲康唑时间依赖性强PAEAUC/MIC阿奇霉素等新一代大环内酯类、四环素类、万古霉素、链阳性菌素（如奎奴普丁/达福普汀）、酮内酯类、氟康唑24β内酰胺类和阿奇霉素的组织穿透性（组织/血清比例）感染组织β内酰胺类阿奇霉素扁桃体、鼻窦组织0.24～0.16＞100肺0.31＞100中耳渗液0.15＞300皮肤35万古霉素谷浓度意义pK/pD：高水平谷浓度使AUC/MIC可达目标AUC/MIC≥400和400与改善临床效应/微生物治疗效应的相关性耐药:低水平谷浓度可出现耐药亚群选择(如hVISA)与间歇性静注比较，持续输注并不能改善预后1Moise-BroderPClinPharmacok2004;2JeffresChest2CharlesPCID2004;3JeffresMChest2006;4HidayatLArchInternMed2006;LodiseAAC2008;MaorJID2009平均谷浓度平均AUC29.4mg/L318±111mg/h/L20.4mg/L418±152mg/h/L儿科抗菌药物应用警示氯霉素静脉制剂仅限用于急性细菌性脑膜炎、青霉素严重过敏者氨基糖苷类抗菌药物小儿应尽量避免使用多肽类抗菌药物包括多粘菌素、万古霉素、杆菌肽等，应该在有明确指征下方可选用喹诺酮类抗菌药应避免用于18岁以下患儿四环素类抗菌药物不可用于8岁以下患儿林可酰胺类4岁以下慎用，新生儿禁用磺胺类：其可能引起肝肾损害、高铁血红蛋白血症等，磺胺类在婴幼儿慎用，2月龄以下禁用26儿科抗菌药物应用警示利福霉素类均有一定的肝功能损害，儿科限用于结核病、麻风病和MRSA感染时联合用药哌拉西林/他唑巴坦2月龄以下不推荐阿莫西林/克拉维酸混悬剂：3月龄以下不推荐亚胺培南体重低于30kg，肾功能不全者不作推荐；有诱发癫痫的风险，故脑膜炎患儿无使用指征阿奇霉素静脉制剂在我国小儿有过度使用现象2728法规—抗菌药物管理临床实践—指南—临床实践应对挑战、完善自我、主动融入“办法”不仅要求医疗机构管理者和医务工作者要有效合理地使用抗菌药物，更要做好抗菌药物的使用管理，并保障患者的合法权益与用药安全谢谢各位29