利尿剂与泌尿系统疾病用药

利尿剂与泌尿系统疾病用药第一节、利尿剂分类•按作用部位，分为：•（1）袢利尿剂——高效。•（2）噻嗪类和类噻嗪类利尿剂——中效。•（3）留钾利尿剂——低效。•（4）碳酸酐酶抑制剂——乙酰唑胺。第一亚类袢利尿剂——高效呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸。•―、药理作用与临床评价——作用最强。•（一）作用特点——Na+-K+-2Cl-同向转运子抑制剂。•机制：•特异性地与Cl-结合位点结合，抑制髓袢升支粗段Na+-K+-2Cl-同向转运子——抑制NaCl重吸收，排出大量尿液。•临床用于：•（1）急性肺水肿和脑水肿。•（2）急、慢性肾衰竭——首选。•（3）明显液体潴留心力衰竭——首选。呋塞米和托拉塞米特别适用于伴有肾功能受损的高血压患者。•（4）肝硬化腹水。•（5）加速某些毒物的排泄。•主要药品——呋塞米\布美他尼•【适应证】•（1）充血性心力衰竭，肝硬化，肾脏疾病，急性肺水肿和急性脑水肿。•（2）预防急性肾衰竭。•（3）高血压危象。•（4）高钾血症、高钙血症、稀释性低钠血症。•（5）抗利尿激素分泌过多症。•（6）急性药物及毒物中毒。•【注意事项】•（1）为避免夜尿过多，应该白天给药。•（2）可引起光敏反应，注意防护日光照晒。•（3）从卧位或坐位时动作要徐缓——预防体位性低血压。•（二）典型不良反应•1.水、电解质紊乱：过度利尿——低血容量、低血钠、低血镁、低血钾、低氯碱血症。•2.耳毒性——眩晕、耳鸣、听力减退或耳聋（可逆）。常发生于快速静脉注射。•●依他尼酸——最易引起，可发生永久性耳聋。•●布美他尼——耳毒性最小——适用于听力有缺陷及急性肾衰者。•3.高尿酸血症。•4.呋塞米、托拉塞米和布美他尼——过敏反应；•依他尼酸——不含有磺酰胺基——很少过敏。•（三）禁忌证•1.试验剂量无反应的无尿者；•2.对磺胺过敏者；•3.婴儿（依他尼酸）、肝昏迷和严重电解质紊乱者；•4.呋塞米——可使患有呼吸窘迫综合征（ARDS）的早产儿增加动脉导管未闭的发生率，因此分娩前应慎用。可经母乳分泌。•（四）药物相互作用•与氨基糖苷类\第一、二代头孢菌素类\顺铂合用，可加重耳毒性。•二、用药监护•（一）定期监护体液和电解质平衡•（1）定期检查体液、监测血压、肾功能。•过度利尿可加重肾前性肾衰竭。若出现血尿或出现少尿和无尿、肌痛或肌痉挛、听力障碍——立即停用。•（2）定期监护血K+、Na+、Mg2+、碳酸氢盐。•低钾血症倾向者——改用保钾利尿剂。•（3）定期监护血糖——低钾可使糖尿病患者对胰岛素敏感性降低。•（二）减少利尿剂抵抗•单独使用或每天使用，利尿作用降低——原因：利尿剂激活肾素-血管紧张素系统。处理——•（1）合用ACEI、ARB或醛固酮受体阻断剂。•（2）联合应用作用于肾小管不同节段的利尿剂。•（3）多次应用最小有效剂量，或连续静脉滴注。增大剂量。•（4）若心功能不全患者出现利尿剂抵抗——使用卡托普利。第二亚类噻嗪类利尿剂——中效•1.氢氯噻嗪、氯噻嗪、苄噻嗪、氢氟噻嗪和环戊噻嗪。•2.噻嗪样作用利尿剂——无噻嗪环但有磺胺结构，利尿作用机制与噻嗪类相似——吲达帕胺、氯噻酮（氯酞酮）、美托拉宗。•一、药理作用与临床评价•（一）作用特点•作用于：髓袢升支厚壁段皮质部和远曲小管初段；•机制：直接抑制远曲小管初段的Na+-Cl-共转运子功能，减少Na+、Cl-和水的排出。•氢氯噻嗪——•1.水肿性疾病、充血性心力衰竭•2.高血压——低剂量可提供接近全效的降压作用——•●早期——通过利尿、减少血容量而降压；•●长期用药——通过扩张外周血管而产生降压作用。•尤适用于老年和单纯收缩期高血压。•3.中枢性或肾性尿崩症——不好理解？•——有一定的抗利尿作用。•4.肾石症（预防含钙盐成分形成结石）•噻嗪样作用利尿剂•——吲达帕胺、美托拉宗、氯噻酮：•（1）维持时间更长（多为24h以上）、利尿强度增强。•（2）降压疗效强于氢氯噻嗪。•（二）典型不良反应•1.低钾血症、低氯性碱中毒、低钠血症、低镁血症•2.高钙血症•3.血尿素氮、血肌酐升高•4.血尿酸水平升高•5.胰岛素抵抗、高血糖症•（三）禁忌证——痛风、低钾血症、无尿或肾衰竭者。•二、用药监护——关注电解质和代谢紊乱•（1）低钾血症，严重时可导致恶性心律失常甚至心脏性猝死——与氨苯蝶啶或阿米洛利等留钾利尿剂合用。•（2）血糖升高。•（3）干扰尿酸排出，使血尿酸水平升高，但很少引起痛风。第三亚类留钾利尿剂——低效•作用于：远曲小管远端和集合管，减少K+排出。••分为：•1.醛固酮（盐皮质激素）受体阻断剂•（螺内酯、依普利酮、坎利酮和坎利酸钾）•2.肾小管上皮细胞Na+通道抑制剂•（氨苯蝶啶、阿米洛利）•―、药理作用与临床评价•（一）作用特点•1.醛固酮受体阻断剂•醛固酮——保Na+、H2O,排K+、H+的作用。•螺内酯——醛固酮的竞争性拮抗药——阻止醛固酮-受体复合物的核转位——拮抗醛固酮。•特点：•（1）利尿作用弱，起效缓慢而持久。•（2）仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用。•（3）尤其适合醛固酮增高症的患者，治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿——肝硬化和肾病综合征水肿。•（4）有抑制心肌纤维化和改善血管内皮功能异常，增加NO生物活性的作用——使心力衰竭者获益。•坎利酮与坎利酸钾：•（1）坎利酮•——螺内酯在体内的活性代谢物，经过水解成为无活性的坎利酸，与钾盐成盐后水溶性高，可静脉注射，且在体内可再转化为具有活性的坎利酮而发挥作用。•（2）坎利酸钾——利尿作用稍弱。•依普利酮：•对醛固酮受体具有高度选择性，而对肾上腺糖皮质激素、黄体酮和雄激素受体的亲和性较低•——克服了螺内酯的促孕激素和抗雄激素等副作用。•2.肾小管上皮细胞钠离子通道抑制剂•（1）阿米洛利•——保钾利尿剂中作用最强。•（2）氨苯蝶啶•——每天需多次给药。•（二）典型不良反应•1.十分常见——高钾血症——心律失常。•2.性激素异常——男性乳房发育、阳痿、性功能减退；女性乳房胀痛、声音变粗、毛发增多、月经失调、性功能下降。•3.行走不协调、头痛、嗜睡、昏睡、精神错乱。•（三）禁忌证•（1）高钾血症者。•（2）急慢性肾衰竭者、肾功能不全者、无尿者。•氨苯蝶啶——+严重肝病患者。•依普利酮——+伴有微量蛋白尿的2型糖尿病（高血压）患者。•二、用药监护——高钾。小结•药物作用部位作用机制1速效呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸髓袢升支粗段干扰Na+-K+-2Cl-同向转运系统2中效噻嗪类、吲达帕胺、美托拉宗、氯噻酮远曲小管近端抑制Na+-Cl-同向转运系统3低效氨苯喋啶、阿米洛利远曲小管远端和集合管直接阻滞肾小管管腔Na+通道醛固酮受体抑制药螺内酯、坎利酮、坎利酸钾、依普利酮第四亚类碳酸酐酶抑制剂•一、药理作用与临床评价•（―）作用特点——乙酰唑胺••乙酰唑胺——作用于近曲小管前段的上皮细胞，抑制细胞内碳酸酐酶，降低细胞内H+产生，减少向管腔分泌。经过H+-Na+交换机制，减少Na+、水重吸收。•（1）用于治疗各种青光眼•——乙酰唑胺应用最广的适应证——减少房水生成，降低眼内压。•（2）利尿作用•极弱，但对伴随水肿的子痫患者有利尿、降压作用。•（二）禁忌证：•1.肾衰竭、肾结石•2.代谢性酸中毒•3.严重肝硬化第二节抗前列腺增生症药•一、药理作用与临床评价•（一）作用特点•1.α1受体阻断剂——阻滞分布在前列腺和膀胱颈部平滑肌细胞表面的α1受体，松弛平滑肌——缓解膀胱出口动力性梗阻。•适用于：需要尽快解决急性症状者。•根据尿路选择性分为三代：•第一代——非选择性α1受体阻断剂——酚苄明：可引起心动过速。•第二代——选择性α1受体阻断剂——哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和阿夫唑嗪。•第三代——高选择性α1受体阻断剂——更好的对前列腺α1受体的选择性——坦洛新和西洛多辛（与血管平滑肌上的α1受体亲和力较低，很少发生低血压）。•2.5α还原酶抑制剂•机制——抑制5α还原酶，进而抑制双氢睾酮（DHT）产生——前列腺上皮细胞萎缩——缩小前列腺体积，缓解BPH临床症状。•①非那雄胺、依立雄胺（Ⅱ型5α还原酶抑制剂）•②度他雄胺（I型和Ⅱ型5α还原酶的双重抑制剂）•（1）无心血管不良反应，但易引起性功能障碍。•（2）对膀胱颈和平滑肌没有影响——不能松弛平滑肌。•最大临床治疗作用出现比较迟缓，通常需要6～12个月，不适于需要尽快解决急性症状的患者。常作为二线药物，尤其是对于有性功能的患者。•（3）非那雄胺——促进头发生长•——用于雄性激素源性脱发。•3.植物制剂——普适泰——由几种花粉提炼。•机制复杂。•疗效和5α还原酶抑制剂及α1受体阻断剂相当。•不良反应：几乎无。小结•代表药机制（1）α1受体阻断剂X唑嗪；坦洛新、西洛多辛松弛前列腺平滑肌，减轻膀胱出口压力——减少动力因素。（2）5α还原酶抑制剂非那/依立/度他雄胺干扰睾酮对前列腺的刺激，减少膀胱出口梗阻——减少静力因素。（3）植物制剂普适泰不清•（二）典型不良反应•1.α1受体阻断剂——常见：体位性低血压。•2.5α还原酶抑制剂——性欲减退、阳痿、射精障碍、射精量减少。•（三）禁忌证•1.α1受体阻断剂，禁用于：•（1）严重肝功能不全、肾衰竭者；•（2）低血压、体位性低血压；近期发生心肌梗死者；•（3）肠梗阻或胃肠道出血患者；阻塞性尿道疾病患者；•（4）12岁以下儿童、妊娠及哺乳期妇女。•2.5α还原酶抑制剂•——禁用于妇女、儿童。•二、用药监护•（一）明确用药指征•5α还原酶抑制剂——仅适用于前列腺增生40g者。•（二）联合用药必须有明确指征：•1.前列腺体积增大；•2.下尿路症状、临床进展风险大；•3.PSA和症状严重者。•（三）掌握药物治疗的持续时间•（1）5α还原酶抑制剂作用可逆，维持用药时间必须长久，甚至终身。•（2）非那雄胺、依立雄胺——起效慢，见效时间3～6个月；度他雄胺（双重作用）——显效快，1个月内。第三节治疗男性勃起功能障碍药•勃起功能障碍（ED）的治疗——了解：•1.一线——口服药——选择性5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂（XX那非）；雄激素水平降低者——十一酸睾酮。•2.二线——阴茎海绵体内药物注射或经尿道给药——罂粟碱、酚妥拉明、前列腺素E1。•3.三线——手术。•第一亚类5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂•西地那非、伐地那非、他达那非。•一、药理作用与临床评价•（一）作用特点•正常人在性刺激过程中体内一氧化氮（NO）释放，随后NO激活阴茎海绵体平滑肌细胞内鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷（cGMP）水平升高——海绵体内平滑肌松弛，海绵窦扩张，血液流入——阴茎勃起。•特异性5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂•（二）典型不良反应•1.头痛、面部潮红、消化不良、鼻塞和眩晕——抑制生殖器以外的PDE5的同工酶，导致血管扩张或平滑肌松弛所致。•2.西地那非、伐地那非——光感增强，视物模糊、复视、视觉蓝绿模糊——与抑制光感受器上的PDE6有关。•（三）禁忌证•1.正在使用硝酸甘油（导致严重低血压）、硝普钠或其他有机硝酸酯类药患者——无论何种给药途径、方案以及间隔时间；•2.勃起功能正常者。•二、用药监护•——警惕诱发心脏疾病的风险和对视力的影响•飞行员应格外注意——需要识别绿色或蓝色灯光引导着陆。•第二亚类雄激素•十一酸睾酮——注射给药——治疗男性性功能低下最有效、经济的方法。•―、药理作用与临床评价•（一）作用特点——睾酮替代治疗：•1.提高性欲，直接兴奋雄激素受体，维持正常性冲动；•2.激活NO合成酶，增加海绵体内的浓度；•3.增强海绵体组织PDE5的作用。•不足——不能直接改善勃起功能障碍，显效时间较长，需要几天甚至几周。•十一酸睾酮、丙酸睾酮——用于:•（1）男性雄激素缺乏症、中老年部分性雄激素缺乏综合征。•（2）男孩体质性青春期延迟。•（3）再生障碍性贫血。•（4）女性进行性乳腺癌；乳腺癌转移的姑息性治疗。•（二）典型不良反应•1.男性乳房痛、女性男性化（如多毛、痤疮）；•2.阴茎异常勃起、精子减少、精液量减少；•3.水钠潴留；•4.HDL-ch降低、LDL-ch升高。•（三）禁忌证