动物免疫学

IG相关分子和催化抗体的实用价值和研究进展10级动物生物技术（1）班：李果抗体分子抗体——生物体最奇妙的分子●无限的多样性（diversity)●功能与结构的双重性可变区——抗原结合恒定区——生物学效应功能●分泌型和膜型表达与抗体有关的诺贝尔奖获得者细胞工程抗体和基因工程抗体第一代：多克隆抗血清第二代：细胞工程抗体第三代：基因工程抗体抗体技术的发展经历了三个阶段细胞工程抗体——杂交瘤-单克隆抗体基因工程抗体通过基因重组改良抗体性能通过噬菌体抗体库技术研制新的抗体小分子抗体鼠单抗人源化基因工程改造的抗体75767778798081828384858687888990919293949596979899200012345671.杂交瘤-单克隆抗体技术诞生2.抗独特型治疗淋巴瘤成功3.OKT3被批准上市4.单抗用于肿瘤治疗效果不佳5.抗内毒素单抗试用于败血性休克失败6.抗17-1A和ReoPro上市7.FDA批准6个单抗上市治疗性抗体发展历程和事件抗体名称抗体种类靶向抗原适应症批准日期OKT3鼠单抗CD3移植排斥1986Panorex鼠单抗17-1A大肠癌1995（德国）ReoPro人-鼠嵌合Fab血小板受体冠心病1994ⅡbⅢaRituxan人-鼠嵌合抗体CD20淋巴瘤1997Simulect人-鼠嵌合抗体CD25移植排斥1998Remicade人-鼠嵌合抗体TNF-α炎症性肠病、1998类风湿关节炎1999Zanapax人源化抗体CD25移植排斥1997Herceptin人源化抗体HER-2乳腺癌1998Synagis人源化抗体RSVF蛋白RSV感染1998Mylotarg人源化抗体-CD33淋巴瘤2000化疗药物交连物Campath人源化抗体CD52淋巴瘤2001已批准上市的治疗性单抗0510152025303519971998199920002001销售额(亿美圆）治疗性单抗销售概况国外有关抗体开发的评述正在临床试用的治疗性单抗超过上百种1998-2000年20%研制的生物药品为单抗10年后市场上的单抗将从现在的11个→100个以上，预计销售额为$500亿预计到2008年7个主要市场用于肿瘤的治疗性单抗的销售额达44亿美圆治疗性抗体的发展趋势●人源抗体制备技术已经成熟，今后将进入以人源抗体为主的时代●基因工程抗体逐渐从研究走向临床●靶向抗原的研究和选择已逐渐成为研制治疗性单抗的关键ReubenS等人用DT40细胞系（由鸡的B淋巴细胞瘤中获取）研究，结果表明DT40细胞中AID的缺陷将导致基因转换的缺陷，检测Vλ重排后的基因序列未发现任何一个单一的基因转换，而出现的仅有的三个单核苷酸的置换（频率为10－5）可能为PCR错配所致。而其中机制可能是因为对DNA的损害，造成DNA双链的断裂所致。在上面提到的AID-BER途径中，当AP－核酸内切酶切开磷酸二酯键，而这个切口未被BER及时修复，将在重排后的V区发生核苷酸置换即将假基因置换进入，有时是插入或删除某些核苷酸，则将导致基因转换。此种基因转换机制在鸡和兔是B细胞中Ig多样性产生的主要机制，但在人和小鼠中还未得到论证。而关于基因转换的具体机制也还未清楚阐明。.体细胞突变模式图.AID介导的dC脱去氨基，UNG切除dU。若dU被切除，则G/C或A/T的突变通过复制（①②）或BER（③④，）将增加，若U未被切除（如UNG－/－小鼠中），U将复制成A（⑤），导致一个子细胞中C/G至T/A的转换，而另一个子细胞是未突变的C/G。因此尽管MMR或一种糖基酶存在（⑥⑦），当U未切除，发生于A/T的突变都将增加。催化抗体催化抗体是人体先天性免疫系统的一部分，在自身免疫性疾病的患者中更易发现。催化抗体又称抗体酶，是抗体的高度选择性和酶的高效催化能力巧妙结合的产物，它又是一类免疫系统产生的且有催化活性的抗体，能够特异性识别抗原并以非共价键形式与其结合，然后催化裂解抗原或与抗原发生其他的化学反应。催化抗体的催化机理只有那些具有较强稳定抗原过渡态能力的抗体才具有催化活力。大多数的抗体抗原反应是建立在将复杂的基态被转化成过渡态的基础上，尤其是那些远离活性中心的反应，因此，抗体具有特异性结合抗原的一个识别位点。抗体的种类很多，这主要是因为它们与底物结合的必需基团的不同，所以可以根据催化抗体对它们底物的高度特异性来设计或鉴别催化抗体。抗体大部分是由保守区组成的，因此生产特异性的催化抗体比生产酶要容易些。一、催化抗体的诞生“酶的催化作用是通过降低过渡态的活化能来实现。”——Pauling（1946）“能够特异性与抗原结合的抗体也可能有催化功能。”——BillJencks（1969）1976年，Kolher和Milsten发明了杂交瘤技术，为催化抗体的制备铺平了道路。1986年Lerner和Schultz两个研究小组独立发表了关于芳香酯和碳酸酯的抗体催化水解的报道，首次人工制得催化抗体。二、催化抗体的制备原理1、设计过渡态类似物2、作为半抗原结合载体分子免疫动物3、得到催化抗体三、催化抗体的应用1、催化抗体在有机合成中的应用a、催化天然酶不能催化的反应b、催化反应动力学不利的反应c、催化立体专一性的反应2、阐明化学反应机制三、催化抗体的应用3、催化抗体在医疗上的应用吸毒（如可卡因和鸦片）是困扰着很多国家的难题，尤其是吸毒上瘾后很难戒毒。直接拮抗可卡因上瘾的拮抗物至今没有找到，促进戒毒的药物也需要几个星期的诱导才能有效，且效果不理想。催化抗体作为催化剂催化抗原的水解后再生，因而具有良好的临床应用前景。四、催化抗体研究前景1、催化抗体筛选问题所在：根据抗体对半抗原结合力的大小进行筛选有一定程度的不合理性。四、催化抗体研究前景2、催化效率的问题催化抗体实用化的关键问题：催化效率目前大部分抗体的反应速度加强只能是中等水平的，比天然酶催化低2~3个数量级。免疫学的发展日新月异，科学的奥秘更是层出不穷，一切的一切都需要我们去认知，去发现，去探究。对于未来的我们，任重道远！谢谢大家！