药物化学01759自考笔记整理

-1-1、为什么说奥美拉唑是一种前药？奥美拉唑本身没有药理活性，服用后要在胃壁细胞分泌小管的附近转化为有活性的次磺酰胺衍生物来发挥抑酸效果。2、为什么利多卡因比普鲁卡因稳定？普鲁卡因化学结构中含有酯基，易水解失效，不仅给贮存带来问题，还造成局部麻醉作用持续时间短。而利多卡因的酰胺键较酯键稳定，两个邻位均有甲基，有空间位阻，使利多卡因不易水解，体内酶解的速度也较慢。3、举例说明临床常见的各类口服降糖药。①磺酰脲类：格列本脲、格列美脲②α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖③双胍类：二甲双胍、苯乙双胍④胰岛素增敏剂：罗格列酮、吡格列酮⑤格列奈类：瑞格列奈、那格列奈4、说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。顺铂水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，进一步水解成为无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物，低聚物在0.9%的氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为顺铂，因此临床上不会导致中毒危险。6、脂水分配系数和解离常数为何影响巴比妥类药物作用强弱和起效时间快慢？①药物以分子形式透过生物膜，以离子形式发挥作用，因此需具有一定的解离常数保证其既能通过生物膜到达作用部位，又能解离成离子发挥作用。。②药物需具有一定的脂水分配系数，使其既能在体液中正常转运又能透过血脑屏障达到作用部位药物在体内代谢快则药物作用时间短，反之则长。5位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径。当5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，由于不易氧化而不易消除，因而作用时间长；当5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速，故作用时间短。7、为什么说血管紧张素转换酶抑制剂是一种有效的抗高血压药？举一例说明。ACEI对代谢亦无影响，血钾稳定，血浆尿酸可能下降，血胆固醇及血脂无明显改变。因此对冠脉病及血管性损害的危险因素的影响是中性的或者有利。例如卡托普利对多种类型高血压均有明显降压作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。其降压机制为抑制血管紧张素转化酶活性、降低血管紧张素Ⅱ水平、舒张小动脉等。本品具有轻至中等强度的降压作用，可降低外周血管阻力，增加肾血流量，不伴反射性心率加快。9、氮芥类抗肿瘤药结构是由哪些部分组成？试述各部分的主要作用。分为两部分。①烷基化部分：是抗肿瘤活性的功能基。②载体部分：用于改善该类药物在体内的吸-2-收、分布等药动学性质，提高药物的选择性和活性，得降低药物的毒性。13、简述磺胺类药物与甲氧苄啶配伍的理论依据。磺胺类药物的作用机制是与细菌生长所必需的PABA产生竞争性拮抗，干扰细菌的酶系统对PABA的利用，使之无法合成二氢叶酸，影响了叶酸的正常代谢，从而起到杀灭细菌的作用。甲氧苄氨嘧啶抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的合成和利用。磺胺甲恶唑是通过与PABA竞争性抑制二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸的形成，从而影响核酸的合成，最终抑制细菌的生长繁殖。两药合用，使细菌的四氢叶酸合成受到双重的阻断，使磺胺药的抗菌作用增强数倍至数十倍。14、解释“metoo”药物，并举例说明。me-too药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。例如兰索拉唑及其他的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑活性更强。15、简述前药设计的目的。①提高药物的选择性②增加药物的稳定性③延长药物作用时间④改善药物的吸收，提高药物的生物利用度⑤改善药物的溶解性⑥降低药物的毒副作用16、简述喹诺酮抗菌药物的作用靶点和抗菌机制。举两个喹诺酮抗菌药。通过抑制细菌DNA螺旋酶和拓扑异构酶，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。能穿透细菌的细胞壁，深入细菌内部，造成细菌遗传物质不可逆损伤。如左氧氟沙星、司帕沙星。β-内酰胺抗生素的作用机制：通过抑制粘肽转肽酶，使转肽反应停止，从而阻断细胞壁合成，导致细菌死亡。磺胺类药物的作用机制磺胺类药物与对氨基苯甲酸（PABA）竞争性拮抗，干扰了二氢叶酸合成酶对PABA的利用，导致叶酸合成受阻，最终抑制了细菌的生长。18、怎样对普鲁卡因的结构加以修饰以提高酯基的稳定性？以对硝基甲苯为原料，经氧化、酯化得到硝基卡因，再经还原，成盐即制得盐酸普鲁卡因，以提高酯基的稳定性。20、巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的氢时，当两个取代基大小不同时，应先引入大基团，还是小基团？为什么？①当引入的两个烃基不同时，一般先引入较大的烃基到次甲基上。经分馏纯化后，再引入小基团。②当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，而成为反应副产物。同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。21、二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系。①二氢吡啶环为必需结构，如为吡啶则作用消失，苯环与二氢吡啶环互相垂直；②3，5位的酯为活性必需，且酯基不同则C4为手性碳，选择性更高；③苯环邻、间位带吸电基NO2、Cl药效提高；-3-④2，6位之一有大基团替代甲基活性更高；⑤1位N原子上不宜有取代基。☆β-内酰胺抗生素的结构特点：具有四个原子环组成的β-内酰胺环，为必需基团，且张力大不稳定。另外酰胺侧链和羧基也是主要药效基团。22、天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。天然青霉素G的缺点为：对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。在青霉素的侧上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β一内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。在青霉素的侧链上引入亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。23、盐酸普鲁卡因的理化性质。①在空气中稳定，但对光线敏感，宜避光贮存。②具有芳伯胺结构→+稀盐酸+亚硝酸钠→重氮盐→+碱性β-萘酚→偶氮颜料(猩红色)。③芳伯氨基易被氧化变色。pH和温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。所以制备注射剂时要控制pH和温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。④含有酯键→干燥结晶尚稳定，酸、碱和体内酯酶均可促其水解。pH和温度影响水解反应速度。pH为3—3.5时最稳定。其水溶液+氢氧化钠或碳酸钠溶液→普鲁卡因(油状)→放置→结晶。若不经放置继续加热→水解→二乙氨基乙醇+酸化后所得产物苯甲酸。25、阿司匹林的理化性质。①呈弱酸性，pKa3.49。②+湿气→缓慢水解。可溶解于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，但同时分解。③水解生成物水杨酸的分子中酚羟基易被氧化成醌型有色物质→+空气→逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色。其水溶液变化更快。碱、光线、高温及微量铜、铁等离子可促进氧化反应进行。④其水溶液+热→放冷→+三氯化铁溶液→紫堇色。⑤其碳酸钠溶液+热→放冷→+稀硫酸→白色沉淀+醋酸臭气。26、氯霉素的理化性质、体内代谢。（1）①分子中含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体，其中仅1R,2R(-)或D(-)苏阿糖型有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。合成的氯霉素还有三种异构体，但活性均低于天然氯霉素。②性质稳定，耐热。在中性、弱酸性(pH4.5-7.5)较稳定，但在强碱性(pH9以上)或强酸性(pH2以下)溶液中→引起水解→对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇→+过碘酸→氧化→对硝基苯甲醛→+2,4-硝基苯肼→缩合→苯腙。③分子中含有硝基→+氯化钙+锌粉→还原→羟胺衍生物→+醋酸钠+苯甲酰-4-氯→苯甲酰化反应→+弱酸性溶液+高铁离子→紫红色的络合物。（2）氯霉素的代谢产物有葡萄糖醛酸结合物；硝基还原成相应的氨基化合物以及进行脱酰基而成的二氨基化合物；脱卤素形成的羟乙酰胺和进一步脱酰基而成的氨基、硝基物27、β-受体阻滞剂构效关系①对芳香环要求不严格，苯、萘、杂环均可；②具有萘环或相似结构者β受体选择性不强，具有苯环及环上有酰胺或醚结构者对β1受体高度选择；③侧链亚甲氧基是药效结构，以S、CH2取代O作用降低；④N上取代基为异丙基、叔丁基活性最高。28、青霉素类构效关系。①β－内酰胺环及与其骈合的五元环为必需结构，2、5、6位手性碳为活性必需；②6位侧链为主要修饰基团，可影响抗菌谱、耐酸、耐酶等活性；③2位羧基为重要的活性基团，不可取消或替换，但可成酯制成前药；④3位甲基非活性必需。29、头孢菌素类构效关系。①β－内酰胺环及与其骈合的六元环为必需结构；②7位侧链为主要修饰基团，可影响抗菌谱、耐酸、耐酶等活性；③杂环上S被O或CH2取代时，活性保持且成为其他类型的β-内酰胺抗生素；④A位可引入甲基、氯原子、含氮杂环，活性均强;⑤羧基和双键均为活性基团，且双键不可移位。磺胺类药物的构效关系①苯环为活性必需，如被其他环代替或在苯环上引入其它基团可使活性降低或消失；②氨基与磺酰氨基为活性关键，且在苯环上必须互为对位；③磺酰氨基上的N一般为单取代，且杂环取代抗菌活性增加，如双取代则失去药效。30、巴比妥类（第一代）的构效关系。①5位必须双取代，否则无效；且碳原子总数要在4～8之间，脂水分配系数适中、药效佳。②5位取代基为烯烃作用时间短，为烷烃或芳烃作用时间长。③2位碳上的O换成S或1位N上引入甲基（海索比妥），起效快，作用时间短。31、镇痛药构效关系。①苯环和哌啶为基本结构；②必有一个碱性中心（叔胺），且与芳环在同一平面；③酚羟基为必需基团；④醇羟基被烃化、酯化、去除，7~8位双键饱和，则活性和成瘾性均上升。32、肾上腺素受体激动剂构效关系。①β-苯乙胺为基本结构，苯环及β-碳上带有羟基作用增强；②苯环和胺基相隔2个碳，作用最强；③R1引入甲基，作用强度减弱，时间延长；④R2取代影响α、β受体效应：（1）无：α效应（去甲）；（2）甲基：α、β效应（肾上）；（3）异丙基或叔丁基：β效应（异丙等）。33、ACEI(血管紧张素转化酶抑制剂)构效关系。-5-①吡咯烷上的羧基是药效结构，若酯化可增加脂溶性，有利吸收；②吡咯烷上引入亲脂基团增强活性，延长作用时间；③巯基可用羧基、酯基等取代；④脯氨酸L-构型活性高，并可由其他氨基酸替换。HMG-CoA还原酶抑制剂构效关系：①羟基酸结构为活性必需；②六氢萘母核可换成苯环、吡咯、吡啶等，3位甲基可换成羟基；③母核与羟基酸间以乙基或乙烯基连接为佳。34、喹诺酮类药物的构效关系。①N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。N-1位若为脂环烃取代时，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。N-1由烃基，环烃基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、环丙基取代最佳，若为苯取代时其抗菌活性与乙基相似，但抗革兰氏阳性菌活性较强。②8位上的取代基可以为H、Cl、NO2、NH2、F，其中以氟为最佳，若为甲基、乙基、甲氧基和乙氧基时，其对活性贡献的顺序为甲基H甲氧基乙基乙氧基。在1位和8位间成环状化合物时，产生光学异构体，以（S）异构体作用最强。③2位上引入取代基后活性减弱或消失.④3位羧基和4位酮基为此类药物与DNA回旋酶结合产生药效必不可缺少的部分，将酮基被硫酮基或亚胺基取代及3位羧基被其它含有酸性基团替代时，活性均消失。⑤在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减少。⑥6位对活性的贡献顺序为FClCN≥NH2≥H,6位氟的引入可使其与DAN回旋酶的结合力增加2~17倍，对细菌细胞壁的穿透性增加1~70倍。⑦在7位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗菌谱扩大，其次为二甲胺基、甲基及卤素。35、试说明耐酸、耐酶、广谱青霉素的结构特点，并举例。（1）耐酸青霉素的侧链上大都具有吸电子基团，如非奈西林、阿度西林等；（2）耐酶青霉素的侧链上都有较大体积的基团取代，如苯唑西林、甲氧西林等；（3）广谱青霉素的侧链中都具有亲水性的基团（如氨基，羧基或磺酸基等），如阿莫西林、羧苄西林等。1、试述各类抗溃疡药物的作用机制并举例。①H2受体拮抗剂：如法莫替丁，抑制H2受