SHIP研究方案2.0-20141006

1根治手术联合术中腹腔热灌注化疗治疗具有腹膜转移高风险的结直肠癌的多中心III期前瞻性随机对照试验（SHIP研究）RandomizedMulticentricPhaseIIITrialComparingSimpleSurgerytoSurgeryPlusHIPEC(HyperthermicIntraperitonealChemotherapy)WithMMCinColorectalPatientsWhoHaveaHighRiskofDevelopingColorectalPeritonealCarcinomatosis(SHIP)研究方案研究负责人：丁克峰申办单位：浙江大学医学院附属第二医院版本号：12.0版本日期：2014.0810.11062目录1.研究摘要2.研究目的3.研究对象3.1纳入标准3.2排除标准3.3退出标准4.方案设计5.样本量估算6.治疗方案7.随访方案8.研究终点及疗效指标定义9.随机化方案10.病例登记与数据管理（含统计分析和监查）11.研究团队架构12.伦理规则（含方案的修改）13.不良事件14.研究质量管理15.发表论文政策16.附录31.研究摘要研究名称根治手术联合术中腹腔热灌注化疗治疗具有腹膜转移高风险的结直肠癌的多中心三期前瞻性随机对照试验注册信息NCT02179489主要研究者丁克峰参与单位浙江大学医学院附属第二医院（申办单位）福建医科大学附属协和医院辽宁省肿瘤医院复旦大学附属中山医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属第一医院浙江大学金华医院余姚市人民医院研究目的本研究目的是通过前瞻性随机对照试验阐明术中腹腔热灌注化疗（HIPEC）是否能改善具有腹膜转移高风险的结直肠癌的预后首要研究终点3年无瘤生存率（DFS）次要研究终点3年总生存率(OS)3年无腹膜转移生存率基线、术后3个月及1年的生活质量（EORTCQLQ-C30及QLQ-CR29量表）4术中及手术后30天内并发症发生率辅助治疗期间不良事件发生率5年总生存率纳入标准1.组织学证实结直肠腺癌2.有下列4个腹膜转移的高危因素之一能够同时切除的微小腹膜转移卵巢转移肿瘤破裂及穿孔组织学证实T4结直肠癌3.患者还需满足以下条件年龄18-75岁PS评分(ECOG:2）,预计寿命12周肾功能和骨髓功能大致正常:a.白细胞总数≥3,000/uLb.中性粒细胞≥1,500/uLc.血小板≥100,000/uLd.血清肌酐≤1.5mg/dL适宜的肝功能:AST(SGOT)/ALT(SGPT)≤5×ULN能够耐受手术患者或家属能够理解研究方案并愿意参与本研究，提5供书面知情同意排除标准1.年龄18岁或75岁2.非结直肠癌的其他肿瘤3.首次诊断时已发生肝肺骨脑等远处转移4.恶性肿瘤（除外基底细胞癌和子宫颈原位癌）5年内复发5.已知HIV阳性者6.妊娠或哺乳期妇女7.处于监护监视下的患者8.不能依从研究和随访程序9.不能耐受研究方案中的化疗或治疗措施，而导致生命危险，住院或住院时间延长，或导致残疾等。样本量估算计划共入组300例患者。其中，常规组150例，试验组150例。样本量估算采用生存分析Log-rank检验方法，采用按广义渐进正态法估算样本量。估计常规对照组3年DFS为50%，试验组3年DFS高于65%为优于对照组，按照1:1分配病例，双侧α=0.05，检验效能0.8，考虑10%的脱落率。根据期中分析具体情况调整检验水平和样本量。研究分组及干预常规对照组：患者首先接受常规开腹或腹腔镜结直肠癌根治手术。术后完成标准辅助化疗（FOLFOX4,mFOLFOX6,CapeOx或Capecitabine等）。试验组：6患者首先接受常规开腹或腹腔镜结直肠癌根治手术。术中行腹腔热灌注化疗（MMC(丝裂霉素)30-40MG，加入3L生理盐水，43℃持续腹腔内循环60分钟）。术后完成标准辅助化疗（FOLFOX4,mFOLFOX6,CapeOx或Capecitabine等）。71.研究背景结直肠癌（colorectalcarcinoma,CRC）是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，近年来在恶性肿瘤的全球发病率中一直居于前列。结直肠癌的腹膜转移（peritonealmetastases，PM）发生在大约10-25%的原发结直肠癌患者中，而其中约25%仅为腹膜转移。复发的直肠癌患者中腹膜转移达到25-50%，通常在几个月甚至几周内即导致患者死亡，是结直肠癌患者的第二大死亡原因。姑息性的全身化疗是常规的推荐治疗手段。然而，上世纪90年代，在孤立腹膜转移的结直肠癌患者中以治疗性为目的的细胞减灭术（cytoreductivesurgery，CRS）和腹腔热灌注化疗（hyperthermicintraperitonealchemotherapy，HIPEC）的引入，为结直肠癌腹膜转移患者带来了明显的生存获益。PM的结直肠癌患者经过CRS和HIPEC治疗生存时间大约可达21-63个月。Verwaal等人在2003年发表一项CRS/HIPEC的III期随机对照试验（randomizedcontroltrail，RCT）的研究结果。该研究包括了105位有腹膜转移的结直肠癌患者，HIPEC使用丝裂霉素C作为化疗药物，并同时行5-氟尿嘧啶和四氢叶酸结合的全身化疗，中位随访时间为21.6个月，中位生存时间在CRS/HIPEC组为22.3个月，而相应的标准治疗组为12.6个月。2008年原作者再次发表了以上试验8年随访的最新资料。结果表明：CRS/HIPEC组患者的无进展生存时间（progression-freesurvival，PFS）为12.6个月，而对照组为7.7个月。中位疾病相关生存率（disease-specificsurvival，DSS）CRS/HIPEC组为22.2个月，而对照组仅为12.6个月。R1切除CRS/HIPEC患者的5年生存率达到45%，未接受该治疗方式的患者中则不到10%。法国和美国的研究组也8曾开展过类似的RCT试验，但均因实验组和对照组明显的获益区别，导致患者均要求接受CRS/HIPEC治疗而中止。然而，CRS/HIPEC仍然表现出了明显的生存优势。2011年法国的Elias研究发现，结直肠癌发展为PC的3个高危因素为：微小局限的能完整切除的腹膜转移癌、同时性卵巢转移和原发肿瘤的穿孔。2012年欧洲另一项研究发现，经过52.9个月的随访，50%(7/14)的T4a结肠癌可发展为PC，20%(1/5)的T4b结肠癌可发展为PC，因此推测辅助的HIPEC可能会预防T4结肠癌发展为腹膜转移。目前，法国正在进行的一项预防性HIPEC临床试验(NCT01226394)，有高危PC风险的结直肠癌患者在术后完成标准的6个月辅助化疗后，无复发患者随机分为两组，一组密切随访，一组开腹手术行HIPEC，比较两组的DFS和OS。这个临床试验没有把T4患者纳入试验。另外一项正在进行的预防性HIPEC意大利试验(EudraCTno.2012-002739-27)则纳入了T4患者。本研究目的是通过前瞻性随机对照试验阐明术中腹腔热灌注化疗（HIPEC）是否能改善具有腹膜转移高风险的结直肠癌的预后。这项研究是一个涵盖国内多家知名直肠癌治疗中心的前瞻性随机对照研究。参加研究的患者将被随机分为2组，常规治疗组将接受目前的标准治疗（根治手术+术后标准的辅助化疗）；试验组除标准治疗外术中进行HIPEC治疗。研究结果有可能使部分有高危PC的结直肠癌患者获得治愈和更长的无疾病生存时间。本研究已在clinicaltrial.gov网站进行注册，注册号NCT02179489，网址研究目的本研究目的是通过前瞻性随机对照试验阐明术中腹腔热灌注化疗（HIPEC）是否能改善具有腹膜转移高风险的结直肠癌的预后3.研究对象1)初诊病理确诊为结直肠腺癌，其他检查发现T4，无远处转移和/或卵巢转移或/和局限的腹膜转移或/和肿瘤破裂，无化疗或手术禁忌的患者。2)结直肠癌患者手术中发现为T4，无远处转移和/或卵巢转移或/和局限的腹膜转移或/和肿瘤破裂，无化疗或手术禁忌3.1纳入标准1)组织学证实结直肠腺癌2)有下列4个腹膜转移的高危因素之一a)能够同时切除的微小腹膜转移b)卵巢转移c)肿瘤破裂和穿孔d)组织学证实T4结直肠癌3)患者还需满足以下条件a)年龄18-75岁b)PS评分(ECOG:2）,预计寿命12周c)肾功能和骨髓功能大致正常:白细胞总数≥3,000/uL10中性粒细胞≥1,500/uL血小板≥100,000/uL血清肌酐≤1.5mg/dL4)适宜的肝功能:AST(SGOT)/ALT(SGPT)≤5×ULN5)能够耐受手术6)患者或家属能够理解研究方案并愿意参与本研究，提供书面知情同意3.2排除标准1)年龄18岁或75岁；2)非结直肠癌的其他肿瘤3)已发生转移4)恶性肿瘤（除外基底细胞癌和子宫颈原位癌）5年内复发5)已知HIV阳性者6)妊娠或哺乳期妇女7)处于监护监视下的患者8)不能依从研究和随访程序9)不能耐受研究方案中的化疗或治疗措施，而导致生命危险，住院或住院时间延长，或导致残疾等。3.3退出标准1).术中探查或术后病理证实肝、肺、非区域淋巴结转移等远处转移患者;2).治疗期间接受本研究方案外的其他抗肿瘤治疗，肿瘤复发转移者接受后续治疗者除外；113).入院研究后，患者因任何原因要求退出研究者；4).入院研究后，患者因任何原因不能完成研究计划着；5).数据记录质量差，资料不完整，不准确的4.方案设计本研究为前瞻性、多中心、随机、开放、平行对照、优效试验设计。5.样本量估算计划共入组300例患者。其中，常规组150例，试验组150例。样本量估算采用生存分析Log-rank检验方法，采用按广义渐进正态法估算样本量。估计常规对照组3年DFS为50%，试验组3年DFS高于65%为优于对照组，按照1:1分配病例，双侧α=0.05，检验效能0.8，考虑10%的脱落率。根据期中分析具体情况调整检验水平和样本量。6.治疗方案试验组：D3手术+HIPEC1次+术后行全身静脉化疗对照组：D3手术+术后全身静脉化疗手术前一天进行随机分组或术中随机6.1常规组患者首先接受常规开腹或腹腔镜结直肠癌根治手术。术后完成标准辅助化疗（FOLFOX4,mFOLFOX6,CapeOx或Capecitabine等）。6.2试验组患者首先接受常规开腹或腹腔镜结直肠癌根治手术。术中行腹腔热灌注化疗（MMC(丝裂霉素)30-40MG，加入3L生理盐水，43℃持续腹腔内循环60分钟）。12术后完成标准辅助化疗（FOLFOX4,mFOLFOX6,CapeOx或Capecitabine等）。6.3腹腔热灌注化疗（HIPEC）引流管的位置：上腹部为引流管，放置在左侧膈下和肝脏下，HIPEC完成后左侧膈下可以作为手术后腹腔引流管。下腹部为灌注管，放置在直肠陷窝处，两侧各一条。一般放置在腋前线平面，把流入管放置在肿瘤附近，把流出管放置在远离肿瘤区域。温度设置：43℃灌注时间：60min，灌注速度400ml/min灌注液用量：灌注液以腹腔充盈和循环畅通为原则，一般为3000～5000ml。灌注液的选择：生理盐水。药物选择及剂量：丝裂霉素C(MMC)（厂家待定）25mg/m2(30-40MG/总量)。治疗时机：最好在术中或术后48小时内立即进行，手术中频繁使用超声刀的患者建议在手术后48小时进行。。治疗疗程：1次。术中用药：HIPEC在手术中或手术关腹后立刻、在全麻下进行，或者在手术后第48小时内进行。如在手术后48小时进行，治疗时给予静脉镇静剂，如地佐辛，或丙泊酚2-6ml/h，。静脉泵静脉持续推注，根据患者反应调整剂量，根据生命体征监测情况进行补液。术中监测：13间断询问患者有无不适，主要监测血压、脉搏、呼吸、血氧