埃索美拉唑钠进口标准

国家食品药品监督管理局进口药品注册标准标准号:JX20080210__________________________________________________________________埃索美拉唑钠EsomeprazoleSodiumC17H18N3NaO3S367.4本品为S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠。含C17H18N3NaO3S不得少于98.0%。【性状】本品为白色至类白色粉末。本品在乙醇中易溶。【鉴别】(1)本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致(中国药典2005年版二部附录IVC)。(2)取本品约195mg，置200ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置100ml量瓶中，加3.8%氯化钾溶液10ml，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密量取钠标准溶液(Na1.0g/L)1ml，置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取15ml，置100ml量瓶中，加3.8%氯化钾溶液10ml，加水稀释至刻度，摇匀，作为标准溶液。取上述两种溶液，照原子吸收分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVD)，分别在589.0nm的波长处测定，供试品溶液和标准溶液的吸光度应基本一致。【检查】碱度取本品2.0g，加水100ml溶解后，依法测定(中国药典2005年版二部附录VIH)，pH值应为10.3～11.3。吸光度取本品2.0g，加甲醇100ml使溶解，立即照紫外可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在440nm和650nm的波长处分别测定吸光度，均不得过0.05。有关物质照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶(MicrospherC18，3μm，4.6×100mm)为填充剂，以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6)(每1L中含磷酸二氢钠0.0052mol和磷酸氢二钠0.032mol的溶液)-水+NaOCH3N-NSNCH3OCH3CH3O(10∶10∶80)为流动相A，以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6)-水(80∶1∶19)为流动相B，照下表进行梯度洗脱，流速为1.0ml/min，检测波长为302nm。分别取奥美拉唑对照品和H168/66(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基}-1H-苯并咪唑)对照品适量，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中均约含0.02mg的混合溶液，取20μl注入液相色谱仪，奥美拉唑峰的保留时间应为14～19分钟，奥美拉唑峰与H168/66峰的分离度应不小于2.5。时间(分钟)流动相A(%)流动相B(%)01000108020300100311000451000测定法取本品适量，精密称定，加流动相A溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液(临用新制)；量取适量，加流动相A稀释制成每1ml中约含0.2μg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至30分钟。供试品溶液如显杂质峰，照下表确定各峰的归属，按面积归一化法计算，H168/66的量不得过0.2%、H431/41和H193/61的量均不得过0.1%，其他单个杂质的量不得过0.1%，杂质总量不得过0.5%。表1.有关物质相对保留时间表化合物相对保留时间H431/410.21H168/660.92埃索美拉唑1.00H193/611.10对映体纯度照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验以α1-酸性糖蛋白(α1-acidglycoprotein)键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH6.0)(取每1L中含磷酸二氢钠0.07mol与磷酸氢二钠0.01mol的溶液100ml，加水稀释至400ml)(75∶425)为流动相，检测波长为302nm。取奥美拉唑对照品18mg，置100ml量瓶中，加甲醇5ml使溶解，用磷酸盐缓冲液(pH11.0)(每1L中含磷酸钠0.028mol与磷酸氢二钠0.011mol的溶液)稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。取20μl注入液相色谱仪，出峰顺序为H199/19峰和埃索美拉唑峰，埃索美拉唑峰的保留时间应为4～5分钟，两峰的分离度应不小于3。测定法取本品适量，精密称定，用磷酸盐缓冲液(pH11.0)溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.32mg的溶液，精密量取2ml，置20ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；量取适量，加水稀释制成每1ml中约含0.16μg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，按H199/19峰面积与H199/19与埃索美拉唑峰面积之和的比计算，含H199/19不得过0.5%。残留溶剂精密称取甲苯38mg，置100ml量瓶中，加N,N-二甲基乙酰胺稀释至刻度，摇匀；精密称取丙酮62mg与乙腈25mg，置100ml量瓶中，精密加入甲苯溶液10ml，加N,N-二甲基乙酰胺稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置20ml顶空取样瓶中，精密称入本品0.25g，密封，摇匀，作为对照溶液；另取本品0.25g，精密称定，置20ml顶空取样瓶中，精密加N,N-二甲基乙酰胺2ml，摇匀，作为供试品溶液。取对照溶液与供试品溶液，于70°C加热20分钟，照残留溶剂测定法(中国药典2005年版二部附录VIIIP第二法)，用6%氰丙基-94%甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱(DB-624，0.53mm×30m×3μm)，进样口温度为200°C，柱温为40℃保持5分钟，以每分钟10°C的速率升温至100°C，再以每分钟30℃的速率升温至230°C，保持3分钟，检测器为氢火焰离子化检测器，检测器温度为280°C，分别依法测定，各峰之间的分离度应不小于3，按外标法计算，含丙酮不得过0.5%，含乙腈不得过0.1%，含甲苯不得过0.03%。重金属取本品1.0g，依法检查(欧洲药典第六版2.4.8，方法C)，含重金属不得过百万分之二十。微生物限度取本品，用pH7.0无菌氯化钠—蛋白胨缓冲液溶解，经薄膜过滤法处理后，照微生物限度检查法(中国药典2005年版二部附录XIJ)检查。每1g检出细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU。【含量测定】取本品约0.3g，精密称定，加新沸冷水50ml使溶解，照电位滴定法(中国药典2005年版二部附录VIIA)，用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml盐酸滴定液(0.1mol/L)相当于36.74mg的C17H18N3NaO3S。【生产国别及生产企业】瑞典AstraZenecaAB【复核单位】上海市食品药品检验所______________________________________________________________________________发布日期：国家食品药品监督管理局进口药品注册标准复核说明标准号:JX20080210__________________________________________________________________埃索美拉唑钠质量标准复核起草说明一、概况本品为瑞典AstraZenecaAB生产的一种质子泵抑制剂，奥美拉唑钠是其消旋体，各国药典均未收载。我所曾对该产品质量标准进行过复核(进口药品注册标准号为：JX20060007)，现企业对该产品的重金属检查项进行变更，我所按现行企业标准再次进行复核。经对阿斯利康制药有限公司以申请编号JYHB0701101国和复核编号F2008245送检的三批样品(3501、3601、3801)，按拟定进口药品注册标准检验，结果均符合规定。关于质量标准制定的说明中，未重新复核项目的说明仍采用上次复核说明的内容。二、关于质量标准制订的说明1.品名本品的英文名为EsomeprazoleSodium，化学名为S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]}-1H-苯并咪唑钠盐，分子式为C17H18N3NaO3S，结构式为：根据《中国药品通用名称》命名为埃索美拉唑钠。2.含量限度采用酸碱电位滴定法测定，含量限度为不得少于98.0%。3.性状(1)性状三批样品均为白色粉末，均符合规定。(2)溶解度本品在乙醇中易溶。4.鉴别(1)采用溴化钾压片法，用红外分光光度计测定所得的图谱应与对照品的图谱一致。(2)按企业标准制订。钠的测定浓度为6μg/ml，对供试品溶液和标准溶液分别在589.0nm或330.2nm的波长处进行测定，经复核，三批样品在589.0nm和330.2nm的波长处的吸光度均与标准溶液基本一致。由于供试品溶液在330.2nm波长处的吸光度过小，因此标准拟定为在589.0nm的波长处测定。企业标准中供试品溶液的吸光度应在标准溶液的吸光度±20%的范围内，参照国内鉴别方法的制定，拟定为供试品溶液和标准溶液的吸光度应基本一致。5.检查(1)碱度按照企业标准制订。经复核，三批样品的pH值均为10.8，均符合规定。(2)吸光度按照企业标准制订。此项检查在400nm波长处测定吸光度是考察样品的颜色变化，在650nm波长处测定吸光度是考察溶液的澄清度。经复核，三批样品在440和650nm的波长处的吸光度均小于0.02，均符合规定。(3)有关物质按企业标准制订。采用高效液相色谱法，各已知杂质以相对保留时间确定归属，按面积归一化法进行计算(相对保留时间见表1)。经复核，将H168/66对照品溶液与奥美拉唑对照品溶液定量稀释制成0.1%的对照溶液，其峰面积与未稀释对照品峰面积的比均约为0.1%，因此在测定范围内，浓度与面积成线性。且根据企业的方法验证报告，各已知杂质(H168/66、H431/41和H193/61)的相对响应因子均在1附近，故采用归一化法计算还是合理的。我所采用C18柱(Microspher3μm，4.6×100mm)测定的相对保留时间与企业标准基本一致。奥美拉唑峰的保留时间为14.6分钟，H168/66峰与奥美拉唑峰的分离度为10.7(图1)。表1.有关物质相对保留时间表相对保留时间化合物企业标准实测H431/410.210.21H168/660.920.90埃索美拉唑1.001.00H193/611.101.11H168/66在合成以及贮藏过程中生成。H431/41和H193/61是另外两个主要降解产物，在相对湿度高时促使其生成。因此，需对它们进行控制。试验中发现，供试品溶液放置后，其他杂质峰明显增加(见图2、3)，因此应新鲜制备。经复核，三批样品的检验结果均符合规定。H168/66的检测限为0.21ng。主要杂质的代号与化学名称代号化学名称H193/61(位置异构体)5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1-methyl-1H-benzimidazole和6-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1-methyl-1H–benzimidazoleH168/665-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazoleH431/411,4-dihydro-1-(5-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)-3,5-dimethyl-4-oxo-2-pyridinecarboxylicacid图1.系统适用性色谱图1—H168/662—奥美拉唑3—H193/61图2.供试品典型色谱图(新鲜制备)1-H168/6