坎贝尔-前列腺癌的内分泌治疗

前列腺癌的内分泌治疗——坎贝尔泌尿外科学讲座张晓威北京大学人民医院一．背景前列腺癌的内分泌治疗——晚期前列腺癌的一线治疗方法；适用于局部进展和转移性前列腺癌，即C期和D期，相当于TNM分期的T3、N0~1和M1期；Huggins，1947年首次推论剥夺雄激素可以治疗前列腺癌；二．内分泌治疗的机制前列腺癌的发病机制至今不完全明确，尤其是细胞因子，生长因子的作用更是不清楚；86~98％的前列腺癌是为激素依赖性的肿瘤，主要与雄性激素－睾酮的刺激有关；95%的睾酮由睾丸Leydig细胞产生，前列腺内分泌环境依赖于下丘脑-垂体-睾丸轴；5%的睾酮由肾上腺皮质的束状带和网状带在垂体产生的促肾上腺皮质激素（ACTH）的刺激下产生。ADT降低雄激素水平ADT对雄激素受体的影响雄激素受体不仅与雄激素结合，还可与其他配体结合；白细胞介素-6、蛋白激酶-A可激活雄激素受体；雄激素缺乏时，这些受体介导的通路激活，导致前列腺癌进展。三、雄激素阻断机制三．雄激素的阻断途径去除雄激素来源：睾丸切除；抗雄激素药物：类固醇类：醋酸环丙孕酮；阻断雄激素受体，抑制LH；心血管疾病并发症；已停用。非类固醇类：氟他胺；阻断雄激素受体，阻断睾酮反馈；LH和睾酮升高，无明显低性腺功能低下症状。还包括比卡鲁胺、尼鲁米特抑制雄激素合成（肾上腺来源）：抑制胆固醇转化为孕烯醇酮；相当于肾上腺全切术；需氢化可的松补充治疗；抑制LHRH：LHRH类似物：大量导致垂体前叶受体脱敏，无法受到刺激释放LH；早期一过性睾酮升高；LHRH拮抗剂：阻断受体，睾酮立即下降。2．LHRH拟似物（LHRHa）戈舍瑞林（诺雷德）：3.6mg，皮下注射，每月1次。作用机制正常生理情况下，LHRH以间隔约90分钟的脉冲形式从男性的下丘脑释放，与垂体细胞膜上的LHRH受体结合，引起LH释放，LH再刺激睾丸Leydig细胞产生睾酮（T）。诺雷德是可持续释放的LHRHa植入剂，与天然的LHRH作用类似，但其效力比天然的LHRH强100倍。因此，单独使用诺雷德注射的早期，大部分的LHRH受体被诺雷德占领，再出现血浆中LH浓度暂时性增高，睾丸产生的睾酮也一过性增高。随着诺雷德与LHRH受体的持续作用，垂体表面的LHRH受体消失（受体的下调作用），从而抑制垂体分泌LH，也抑制了睾丸分泌睾酮。目前常用的LHRHa还有二种亮丙瑞林3.75mg，肌肉注射，每月一次。布舍瑞林，有注射和滴鼻剂二种：500μg，皮下注射，每日3次，共7天，后每日皮下注射200μg中用滴鼻制剂，每日滴6次，每次1滴。不良反应开始使用LHRHa时，LH受到刺激，睾酮在2-3周内分泌增生，令病人处于“急性加剧期”，临床症状可加重，如骨瘤加剧，骨髓贮存不足，脊髓受压，甚至偏瘫及死亡。故开始使用LHRHa前及过程中应给予抗雄性激素制剂。潮热、性欲降低ED。阶段小结四、雄激素阻断后的反应ADT后1个月内PSA水平下降超过80%的前列腺癌患者，其无疾病进展期较长；雄激素难治性前列腺癌患者无一例外仍然需要ADT。五、ADT后的常见并发症骨质疏松症；潮热；性功能障碍；认知功能减退；男性乳房发育；贫血。六、联合治疗联合前列腺癌根治术：新辅助ADT+前列腺癌根治术：不能降低生化复发率联合放射治疗ADT联合外放射治疗可改善总体生存、肿瘤特异性生存和延长无疾病进展时间雄激素全阻断（MAB-MaximalAndrogenBlockade）在前列腺癌的内分泌治疗中最重要的发现就是睾丸和肾上腺产生大致相等数量的双氢睾酮（DHT），而双氢睾酮是刺激正常的以及癌性前列腺细胞生长和产生功能有活性的雄性激素。MAB是指同时去除睾丸和肾上腺的雄激素作用，方法是患者在接受去势治疗（如：外科去势或药物去势）的同时，给予抗雄激素治疗，以达到理想的前列腺癌治疗效果。警惕抗雄激素撤退综合征（AAW-Antiadrogenwithdrawsyndrome）的出现经MAB治疗后，病人临床症状及各项生化指标均可好转，但一段时间后（1-2年内）肿瘤发生进展，停止MAB后，约40%的病人临床症状及各项生化指标又可获得缓解（1年以上），这种现象即为抗雄性激素撤退综合征。其原因可能是具有突变雄激素受体的肿瘤细胞得以增殖，此时的抗雄性激素相反起到刺激肿瘤细胞生长的作用。因此，一旦MAB治疗无法抑制前列腺癌细胞的进展时，应立即停止抗雄性激素药物（尤其是氟他米特）。采用间断性内分泌治疗（Intermittentandrogendeprivation）使用MAB治疗达到临床症状缓解，PSA、睾酮等降至正常水平以下时，完全停止内分泌治疗。严密观察，若血浆睾酮水平上升，PSA值成倍数增长，则再次使用MAB治疗。阶段小结ADT治疗开始的时机激素治疗前景激素非依赖性前列腺癌的治疗什么是雄激素非依赖性细胞？现有以下几种解释：①睾丸切除，只减少了前列腺内60%的雄激素，40%来自肾上腺雄激素，癌细胞在低浓度雄激素环境下逐渐适应这种环境，变为对雄激素不敏感。②前列腺癌原来就存在对雄激素不敏感的克隆细胞。③前列腺基底细胞含有大量抗凋亡基因，BCI-2或突变型P53，这些基因均具有抗凋亡的功能。④雄激素受体（AR）发生突变，突变后受体对雄激素不敏感。⑤雄激素受体表达消失。一．二线内分泌治疗酮康唑（P450依赖抑制剂）糖皮质激素磷酸雌二醇氮芥5α-还原酶抑制剂二．化学药物治疗磷酸雌二醇氮芥。阿霉素+酮康唑。阿霉素+乙稀雌酚。阿霉素+顺铂。阿霉素+丝裂霉素C+5-氟尿嘧定。环磷酰胺。长春新碱+雌二醇氮芥。三．放射治疗外照射放射治疗组织间放射治疗放射性锶89治疗弥漫性疼性骨转移四．基因/免疫治疗还处于实验研究阶段。