骨代谢信号通路

骨代谢信号通路BMP/SmadsWnt/β-cateninOPG/RANKL/RANKBMP+II型二聚体受体→I型受体磷酸化→Smads-1，5，8磷酸化Smads蛋白再进一步转位至细胞核内充当转录增强子，与相关转录因子核心结合蛋白(Cbfα1/Runx2)和Osterix相互作用，调节骨代谢。Cbfα1在前脂肪细胞中过表达，诱导脂肪细胞向成骨细胞方向转变Osterix：cbfαl/RunX2的下游基因，使成骨前体细胞转化为成骨细胞，并负向调控Sox9和Sox5表达，阻止骨祖细胞向软骨细胞分化一是促使Wnt抗体DKK1表达，抑制成骨细胞增殖;二是抑制β-catenin1/TCF信号通路，从而抑制Wnt信号通路，减少成骨细胞增殖Wnt/β-catenin信号通路在胚胎干细胞的发育分化、骨形成及胰岛素的分泌中均起着重要作用年龄依赖的疾病如骨代谢、脂代谢以及糖代谢疾病都源于一个共同的Wnts通路:β-catenin、T-CellFactor、ForkheadBoxO(FOXO)和OxidativeStressOxidativeStress是年龄相关骨丢失的主要因素，可导致成骨细胞数量和骨形成的下降。β-catenin作为FOXO的辅助因子，近来被用作防御OxidativeStress的主要因子Wnt信号通路中几个Wnt家族成员可以在脂肪形成的早期阶段发生抑制作用，减少人类间充质干细胞分化成前脂肪细胞。Wnt10b是骨形成中canonicalWNT配合体表达物，对于BMSCs的活动是独特的CBP/p300p120αCatenin645456WntSignalingDshHDACWnt1Wnt1LRP645456LRPWnt1Wnt1β-cateninβ-cateninαCateninp120β-cateninTCFGrouchoβ-TrCPTCFβ-cateninPygoCK1E-cadherinE-cadherinAxinGSK3βAxinAPCGSK3βAPCPP2Aβ-cateninpSpSpSOPG作为诱饵受体与NF-KB受体活化因子配体RANKL发生竞争性结合，抑制RANKL与RANK的相互作用，从而封闭成骨细胞诱导的破骨细胞前体分化与融合，调控破骨细胞的分化、增殖与凋亡，并影响其生理功能低氧/低氧诱导因子(hypoxia-induciblefactor，HIF)-la通路低氧/低氧诱导因子HIF-la通路对成骨细胞与破骨细胞耦联作用及其发生机制日益受到关注。HIF-la是组织细胞在低氧状态下由激活基因编码的转录因子，在常氧条件下其氧感应元件HIF-1a上的氧依赖降解结构域(ODD)被活性脯氨酰羟化酶(PHD)羟化，然后结合VHL蛋白进入蛋白酶体被降解，而在低氧或缺氧环境中PHD活性消失或降低，导致HIF-1a聚积并转运至细胞与β亚基结合，激活HIF敏感的靶基因如VEGF而发挥作用。在骨发育、代谢、骨折愈合及肿瘤等过程中均存在不同程度的低氧环境，从而激活HIF信号通路，VEGF作为HIF-1a最直接的靶基因之一通过信号转导来调控血管生成和骨形成。HIF-la通路可调控成骨细胞OPG/RANKL的表达而影响破骨细胞的分化功能，当低氧/HIF-la通路被激活时，成骨细胞可抑制破骨细胞的分化功能，当低氧/HIF-la通路被阻断时，则成骨细胞促进破骨细胞的分化功能PDGF、TGF-β和FGF的信号通路PDGF、TGF-β和FGF的信号通路对于间充质干细胞的分化非常关键，阻止任何一条路径将减慢干细胞的生长，而激活这3条路径可大大提高其生长与分化。其中TGF-β对骨有主要调节作用，它主要是通过ALK-5、SMAD3、PKA和PI3K路径调节β-catenin信号通路及人类间充质干细胞的成骨细胞分化，通过ALK5、PKA和JNK路径调节成骨细胞生成。研究表明,TGF-β对BMSCs的作用与细胞分化阶段有关，它早期促进增殖，而晚期促进分化。且这种作用与TGF-β剂量有关，低浓度时主要促进增殖，并有轻微的诱导分化能力，而高浓度时则抑制增殖、促进分化，TGF-β不仅能抑制BMSCs向脂肪细胞分化，而且对糖皮质激素和成纤维细胞生长因子所诱导的BMSCs向脂肪细胞分化也有抑制作用在FGF信号通路中，FGF和FGFR可调节成软骨细胞活性，促进骨细胞增殖。AKt2选择通路Akt2调节RUNK2基因表达，成为骨形成分化的决定因子。该通路促使BMP-2介导的成骨细胞分化，而BMPS通过与骨形成转录因子DLX3、DLX5和RUNX2相互作用，同时与胰岛素样生长因子(insulin-likegrowthfactor，IGF)结合，促使骨祖细胞向成骨细胞分化G蛋白信号通路异源三聚体G蛋白亚基体α(Gproteinalpha–subunit，Gsα)激活G蛋白耦合受体的下游CAMP依赖通路，其调节骨形成机制主要是提高Wnt信号通路，促使间充质干细胞分化为成骨细胞硫酸乙酰肝素和硫酸软骨素通路硫酸乙酰肝素(Heparansulfate，HS)和硫酸软骨素(Chondroitinsulfate，CS)蛋白多糖通过调节生长因子活性及形态发生梯度影响许多生化过程，包括干细胞移植、组织形态发生、创伤修复和新血管形成。实验表明用肝素酶及软骨素酶水解HS和CS链，破坏HS和CS通路，可减少HS和CS的表达，从而增加成骨基因的表达，提高PSMAD1/5/8表达，增加BMP通路，活化LEF1，增加canonicalWnt信号通路黏着斑激酶及胞外信号调节激酶通路黏着斑激酶focaladhesionkinase(FAK)，胞外信号调节激酶extra–cellularsingal-relatedkinase(ERK)FAK是一种络氨酸激酶，其依赖中心粘附部位整合到胞外的基体而被活化，以启动下游信号通路包括:有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路，从而促进中胚层组织发育及干细胞分化。MAPK通路可刺激成骨基因和功能的表达;持续激活ERK2，促成骨细胞分化;磷酸化Smad-1，激活P38，促Alp表达及成骨细胞活化;磷酸化及活化Runx2