2015-年肺动脉高压的诊断与治疗指南解读

2015年ESC/ERS肺动脉高压诊断与治疗指南解读肺动脉高压（PH）是一种涉及多个学科的临床病理生理综合征，病变主要累及心血管及呼吸系统。近几十年来，PH的遗传学、分子生物学、诊断评估技术和治疗措施都取得了很大的进展，2015年8月欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲呼吸病学会（ERS）联合发布了新的PH诊断与治疗指南。一肺动脉高压的定义•PH的定义为一种由多种原因引起的静息状态下右心导管测得的平均肺动脉压（mPAP）≥25mmHg（1mmHg=0.133kPa）血液动力学状态。动脉性肺动脉高压（PAH）是一类肺血管病理特点及临床特征相似的毛细血管前PH，其诊断标准为右心导管测得的mPAP≥25mmHg，且肺小动脉楔压≤15mmHg，肺血管阻力（PVR）＞3wood单位，并除外心肺疾病导致的PH、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）及不明机制和（或）多种机制引起的PH。新指南更新了PH的血液动力学定义，将毛细血管后PH根据肺动脉舒张压差（DPG）和PVR分为单纯性毛细血管后PH（Ipc-PH）和毛细血管前、后混合性PH（Cpc-PH）。定义血液动力学特点临床分类肺动脉高压mPAP≥25mmHg所有分类毛血管前肺动脉高压mPAP≥25mmHg1.动脉型肺动脉高压PAWP≤15mmHg3.肺部疾病相关肺动脉高压；4.慢性血栓栓塞性肺动脉高压；5.不明机制和（或）多种因素所致肺动脉高压毛细血管后肺动脉高压mPAP≥25mmHg2.左心疾病相关性肺动脉高压PAWP15mmHg5.不明机制和（或）多种机制所致肺动脉高压单纯性毛细血管后肺动脉高压DPG7mmHg和（或）PVR≤3wood单位毛细血管前、后混合性肺动脉高压DPG≥7mmHg和（或）PVR3wood单位注：mPAP：肺动脉平均压；PAWP：肺小动脉楔压；DPG：肺动脉舒张压差；PVR：肺血管阻力。1mmHg=0.133kPa肺动脉高压类别包括的具体疾病1动脉性肺动脉高压特发性；可遗传性（真核生物翻译起始因子2α激酶4、其他）；药物和毒物所致；相关性（结缔组织病、人类免疫缺陷病毒感染）特发性肺动脉高压；可遗传性肺动脉高压（骨成型蛋白Ⅱ型受体、其他）；药物和毒物所致的肺动脉高压；疾病相关性肺动脉高压（结缔组织病、人类免疫缺陷病毒感染、门脉高压、先天性心脏病、血吸虫病）1'肺静脉闭塞性疾病和（或）肺毛细血管瘤病1''新生儿持续性肺动脉高压2左心疾病所致的肺动脉高压收缩功能不全；舒张功能不全；瓣膜病；先天性/获得性左心流出道/流入道堵塞和先天性心肌疾病；先天性/获得性肺静脉狭窄3肺部疾病和（或）低氧所致的肺动脉高压慢性阻塞性肺疾病；间质性肺疾病；其他伴有限制性和阻塞性混合型通气障碍的肺部疾病；睡眠呼吸暂停；肺泡低通气；慢性高原缺氧；发育异常4慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉堵塞性疾病慢性血栓栓塞性肺动脉高压；其他肺动脉堵塞性疾病[肺血管肉瘤、其他肺血管内肿瘤、肺动脉炎、先天性肺动脉狭窄、寄生虫（包虫病）]5原因不明和（或）多种因素所致的肺动血液系统疾病：慢性溶血性贫血，骨髓增生疾病，脾切除术后；系统性疾病，结节病，肺组织细胞增多症，淋巴管肌瘤病；代谢性疾病：糖原储积症，高雪氏病，甲状腺疾病；其他：肺肿瘤血栓性微血管病，纤维纵膈炎，慢性肾衰竭，节段性肺动脉高压二肺动脉高压临床分类新指南更新了PH的临床分类，分类变化主要由以下几个方面：（1）在遗传性PH亚型中除骨成型蛋白Ⅱ型受体（BMPR2）基因突变外，增加其他基因突变类型引起的PH。（2）肺静脉闭塞病及肺毛细血管血管增生症（PVOD/PCH）分类更加细化。（3）将新生儿持续性PH单独列为1＂类。（4）先天性或获得性左心流入或流出道梗阻、肺静脉狭窄及先天性心肌病引起的PH被列为第2大类。（5）第4大类PH定义为CTEPH及肺动脉阻塞引起的PH。（6）由于慢性溶血引起的PH病理特点与其他PAH不同，因此被列入了第5大类。（7）节段性PH被列入第5大类PH中。三肺动脉高压的基因学•既往已经明确BMPR-2和活化素受体样激酶1（ALK1）基因突变与PH的发病有关。随着PH基因学的研究进展，近年来有报道发现了一些新的可以导致PH的基因突变：•（1）骨成型蛋白Ⅱ型受体1B（BMPR1B）和转化生长因子β信号通路中的SMAD9基因突变与遗传性毛细血管增多症引起的PH有关。•（2）转化生长因子β家族中的小窝蛋白-1（CAV1）和钾离子通道3（KCNK3）基因突变也与PH发病有关。•（3）约25%的PVOD/PCH患者中均存在真核生物翻译起始因子2α激酶4（EIF2AK4）基因突变，而该基因突变存在于所有家族性PVOD/PCH患者中。四肺动脉高压的诊断•PH的主要诊断评估主要依据病史、症状、体征、心电图、X线胸片、超声心动图、肺功能、动脉血气分析、核素肺通气/灌注扫描、肺CT和肺动脉增强CT、心脏磁共振、血液和免疫血检查、腹部超声、右心导管、肺血管扩张试验及肺动脉造影等技术手段。•新指南更新了PH的诊断策略，主要体现在：（1）建议将超声心动图作为一线的PH无创筛查诊断技术，并首次根据超声心动图表现将PH诊断的可能性进行分级，根据分级决定下一步治疗；（2）建议PAH和CTEPH的诊断及鉴别诊断应在PH诊治中心进行。该诊断流程既能防止过度检查，也可提高PH诊断的正确率。•近年来临床研究发现了一些新的提示PH的超声心动图表现。•新指南依然强调PH的确诊要依靠右心导管检查。症状、体征、提示PH的病史超声心动图检查疑似PH寻找其他原因和（或）随访再次检查低度可能考虑PH的常见原因：左心疾病、肺部疾病，病史，体征，危险因素，心电图，胸片，肺功能，高分辨率CT高度或中度可能确诊为第二、三类PH肺动脉高压严重/右心功能障碍转诊到肺动脉高压中心肺动脉高压不严重/无右心功能障碍治疗基础疾病否核素肺通气灌注扫描有无灌注缺损肺动脉高压诊治中心考虑CTEPH:行CT肺血管造影/右心导管和肺动脉造影是右心导管术：mPAP≥25mmHg,PAWP≤15mmHg,PVR≥3wu否寻找其他原因否PAH特异性检查是CHD门脉高压血吸虫病CTD药物素物HIV特发性PAH遗传性PAH特发性PVOD/PCH遗传性PVOD/PCH肺动脉高压诊断策略是是支持肺动脉高压诊断的超声心动图表现心室肺动脉下腔静脉和右心房右心室与左心室基底部直径比值大于1.0室间隔反向运动（左心室离心指数大于1.1）右心室流出道加速时间小于105ms和（或）收缩中期凹陷舒张早期肺动脉反流速度＞2.2m/s下腔静脉直径大于21mm，吸气塌陷率下降（深吸气时小于50%，平静呼吸时小于20%）舒张末期和收缩末期右心房面积变化大于18cm2超声心动图评估肺动脉高压诊断可能性分级三尖瓣反流峰值速率其他肺动脉高压肺动脉高压（m/s）超声心动图表现可能性分级≤2.8或未测量无低度≤2.8或未测量有中度2.9~3.4无中度2.9~3.4有高度＞3.4不需要高度五动脉性肺动脉高压•动脉性肺动脉高压的病情评估•（1）新指南总结了近几年的临床医学证据，根据患者的临床症状及相关检查指标建立了判断PAH预后的危险分层。•（2）新指南中新增加的评估PAH患者病情的指标有心肺运动试验检测的VE/VCO2、超声心动图检测的右心房面积、以及右心导管中检测的混合静脉血氧饱和度；另外，新指南将6分钟步行距离大于440米作为患者低危状态的标准之一。•（3）指南强调PAH患者应在PH诊治中心由有经验医师根据临床症状、运动试验、生化、超声心动图和血流动力学指标进行综合的评估及随访。指南建议每3~6个月对病情稳定的患者进行定期随访评估，通过治疗使患者达到或维持低危或中危状态。•动脉性肺动脉高压的治疗•（1）近五年来，一些多中心临床试验结果为PAH的治疗提供了新的循证医学证据，新版指南较2009年的指南在PAH的治疗方面有了较大的更新。•（2）新指南更新了PAH的治疗流程，增加了新的动脉性肺动脉高压靶向治疗药物。动脉性肺动脉高压的危险分层低危(5%)中危(5%~10%)高危(10%)预后决定因素(1年死亡率)右心衰竭的症状无无有症状进展快慢无慢快晕厥有偶尔晕厥经常晕厥WHO功能分级Ⅰ~ⅡⅢⅣ6分钟步行距离440m165~440m165m心肺运动试验最大氧耗量15ml/(min·kg)11~15ml/(min·kg)11ml/(min·kg)(65%预计值)(35%~65%预计值)(35%预计值）NT-proBNP300ng/L300~1400ng/L1400ng/L影像学检查右心房面积18cm218~26cm226cm2心包积液无无或少量有血液动力学右心房压8mmHg8~14mmHg14mmHg心指数≥2.5L/(min·m2)2.0~2.4L/(min·m2)2.0L/(min·m2)注：WHO：世界卫生组织；VE/VCO2：二氧化碳排出的通气当量；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原；SvO2：混合静脉血氧饱和度。影像学检查包括超声心动图和心脏磁共振成像。1mmHg=0.133kPaVE/VCO23636~44.9≥45动脉性肺动脉高压的治疗策略（流程）PAH患者未经治疗的肺动脉高压专科中心确诊为PAH一般治疗支持治疗肺血管反应性试验（IAPH/HPAH/DPAH）阳性CCB治疗阴性低危或中危（WHO-FCⅡ~Ⅲ）高危（WHO-FCⅣ）起始联合药物治疗包括静脉使用前列环素类药物c起始单药治疗b起始联合药物治疗口服药物b疗效不佳患者仍在接受PAH治疗考虑就诊于肺移植中心两联或三联药物治疗疗效不佳列入等待肺移植术的名单d注：CCB：钙拮抗剂；IPAH：特发性肺动脉高压；HPAH：遗传性肺动脉高压；DPAH：疾病相关性肺动脉高压；WHO-FC：世界卫生组织功能分级。a：一些WHO-FCⅢ级的患者为高危患者；b：安立生坦和他达那非治疗时患者预后优于单用其中一种药物治疗；c：无论是单药治疗还是联合治疗对于高危患者均应静脉使用前列环素类似物，可以降低3个月内的死亡率；d：也可选择房间隔造口术作为肺移植的过渡治疗。新的动脉性肺动脉高压靶向治疗药物•（1）马西替坦：是二联内皮素受体拮抗剂，SERAPHIN研究纳入742例PAH患者，药物剂量为3mg或10mg，平均服药时间超过100周，结果显示，马西替坦可减缓运动能力下降、PAH症状恶化及死亡。常见副作用包括贫血、鼻咽炎、咽喉疼痛、支气管炎、头疼和尿路感染。新指南推荐该药治疗WHOⅡ~Ⅲ级的PAH患者。目前该药物已在美国上市。•（2）Riociguat（奥利西呱）：该药为可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，作用于一氧化氮-环磷酸鸟苷（NO-cGMP）通路，不依赖于NO而促进cGMP的生成。新近的PATENT研究结果证实，Riociguat可改善PAH和CTEPH患者的运动耐量、血液动力学和WHO功能分级，并可以延迟临床恶化时间。其与5型磷酸二酯酶抑制剂合用可引起低血压和其他相关副作用，故两者是禁忌合用。•（3）Selexipag（塞乐西帕）：为一种口服的前列环素受体激动剂，该药物及其代谢产物可以在体内模拟前列环素，激活前列环素受体。新近的GRIPHON研究证实单用该药或在其他药物基础上加用该药均可以降低终点事件（包括全因死亡、因病情加重住院、肺移植术和房间隔造口术）发生率40%。•新指南中作为Ⅰ级推荐的序贯治疗方案有：西地那非加马替生坦、波生坦加Riociguat，内皮素受体阻滞剂或5型磷酸二酯酶抑制剂加Selexipag、依前列醇加西地那非。推荐的起始联合治疗为：安立生坦和他达那非（Ⅰ，B），相比单独用药，起始联合治疗可以改善患者预后。六特殊类型的肺动脉高压•1、成人先天性心脏病相关性肺动脉高压•对于艾森曼格综合征患者，指南首先推荐使用波生坦（Ⅰ，B），在单一药物治疗效果不理想时可考虑联合治疗，若患者存在缺铁的证据应注意补充铁剂，有血栓栓塞和心力衰竭但没有咯血的患者可考虑抗凝治疗。•关于先天性心脏病患者修补手术适应证选择的临床证据依然较少，新指南根据专家意见对手术适应证做了推荐，但