医学遗传学——遗传病的诊断与防治

遗传病的诊断与防治Diagnosis,TherapyandPreventionofGeneticDisorders课本：P221-251讲义：P74遗传病的诊断、治疗与预防随着医学科学的发展，许多传染性疾病已逐渐得到控制，从而使得遗传病在人类疾病中的比例呈上升趋势。因此，要求临床医生都应具备遗传病诊断和防治必要的基础知识。第一节遗传病的诊断方法上分类常规诊断特殊诊断时间上分类临症诊断症状前诊断出生前诊断植入前诊断遗传病诊断的主要内容：1、病史采集2、症状与体征3、家系分析4、临床实验室诊断一、病史采集个人病史家族病史婚育史为什么遗传病的诊断强调病史的采集？病史采集利于正确诊断先症者25岁出现心绞痛，因年轻被排除冠状动脉疾病；30岁时心脏病发作，再次因年轻被排除心脏病。诊断再次被错过。1243123451234567846525033962IIIIII家族性高胆固醇血症系谱病例1病史采集利于正确预后先症者曾因运动异常被诊断为疑似舞蹈症。家系调查，证实该家系中患者仅有运动异常症状，而无任何智力低下和短寿现象。33323227678766952507675一个良性舞蹈症家系系谱病史采集利于预防安吉丽娜·朱莉二、症状与体征注意遗传病的特殊性征候群例1：染色体病的共同特征智力低下，生长发育迟缓，多发畸形。Downsyndrome例2.marfan’ssyndrome三、家系分析（一）通过调查绘制系谱注意完整性和准确性（二）确定单基因病或多基因病（三）确定单基因病的遗传方式四、临床实验室诊断（一）细胞遗传学（染色体）检查（二）生化检查（三）分子诊断（一）细胞遗传学（染色体）检查方法：染色体核型分析染色体原位杂交荧光原位杂交技术（fluorescenceinsituhybridization），简称FISH1、染色体检查的指征（1）明显的生长发育异常、多发畸形、智力低下；（2）不明原因的流产、死胎、新生儿死亡及畸胎史的夫妇及其亲属；（3）先天性不孕、不育者及其配偶；染色体检查的指征（4）两性畸形者、性征发育不全者（5）家族中有染色体异常或先天畸形者（6）长期接受X线、电离辐射的人员（7）身材高大、性情暴躁的男性等2、染色体检查的材料来源血液（外周血、脐带血）羊水细胞骨髓胸腹水病理组织（二）生化检查根据不同遗传病的缺陷特点，生化检查主要是针对酶和蛋白质的结构、功能活性、反应底物、中间产物、终产物等的质和量的变化的检测。例：通过检测尿中苯丙酮酸或血中苯丙氨酸诊断苯丙酮尿症（三）分子诊断(基因诊断)分子诊断是应用分子生物学方法检测患者的基因结构或表达水平变化的技术。检测材料包括DNA、RNA、蛋白质。DNA检测可查明基因结构变化情况，RNA和蛋白质检测可反映基因的表达水平。例：地中海贫血检测报告血液学检验报告（MCV↓和MCH↓)肽链分析报告ζαβGγAγ其他α地贫基因分析报告1、东南亚缺失型α地贫-12、-α3.7缺失型地贫-23、-α4.2缺失型地贫-24、Hbconstantspring突变MCV≦80fLMCH≦27pg第二节遗传病的治疗遗传病具有与生俱来或早发病、终生性和难以治愈的特点。治疗的目的：矫正畸形、调节机能、改善症状，提高患者的生命质量。一、遗传病的传统治疗方法传统上，对遗传病的治疗通常采取对症治疗的策略，包括：手术治疗药物治疗饮食治疗SurgeryTreatment手术治疗药物治疗和饮食治疗原则药物治疗和饮食治疗主要是针对遗传病的代谢异常而实施的，其治疗原则是：禁其所忌去其所余补其所缺禁其所忌例1：苯丙酮尿症（PKU）体征与症状：（1）患儿带有“鼠臭味”；（2）智力发育迟缓；（3）皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色苯丙酮尿症病因苯丙氨酸羟化酶缺乏黑色素苯丙氨酸（堆积）酪氨酸损伤发育中的中枢神经系统饮食疗法：限制苯丙氨酸的摄入，避免神经损伤。去其所余对于一些因酶促反应障碍，导致体内贮积过多的代谢产物，可使用各种理化方法将过多的毒物排除或抑制其生成，使患者的症状得到明显的改善。病史采集利于正确诊断先症者25岁出现心绞痛，因年轻被排除冠状动脉疾病；30岁时心脏病发作，再次因年轻被排除心脏病。诊断再次被错过。1243123451234567846525033962IIIIII家族性高胆固醇血症系谱病例1例：消胆胺治疗家族性高胆固醇血症消胆胺（一种促排泄剂）可结合肠道中的胆酸排出体外，并促使胆固醇更多地转化为胆酸排出体外，降低患者血中胆固醇水平。家族性高胆固醇血症患者手背上的因胆固醇堆积而生成的黄留补其所缺（Supplementation）某些遗传病可通过直接补充病人所缺乏的物质得以改善。遗传病名称补充血友病A抗血友病球蛋白Turner综合征(45,X)雌激素糖尿病胰岛素二、遗传病的基因治疗基因治疗是将DNA或RNA转移到患者体内以治疗疾病的方法。（一）基因治疗的途径体细胞基因治疗生殖细胞基因治疗目前针对人类遗传病基因治疗都采用体细胞基因治疗途径。（二）基因治疗的策略基因修正（Correction）基因替换（Replacement）基因增强（Augmentation）基因干扰（Interference）怎样对付突变基因?（三）基因治疗的基本方法外源基因靶细胞基因转移关键(1)转移基因的方法(2)靶细胞的选择1．目的基因转移基因转移是将外源性基因导入细胞的过程，所采用的方法主要有：物理方法化学方法膜融合方法受体载体转移法病毒介导转移法目的基因转移的主要方法(1)物理方法显微注射法电击穿孔法微粒轰击法目的基因转移的主要方法(2)化学方法磷酸钙沉淀法(3)膜融合方法Viralmediatedgenetransfer病毒介导转移法2．靶细胞的选择靶细胞是接受外源基因并用于治疗的细胞。靶细胞应具有的特性：具有潜在的增殖能力或较长的寿命；易于体外生产繁殖；能接受并表达导入的基因。常用的靶细胞有骨髓细胞、肝细胞、肌细胞、神经细胞等。（四）基因治疗的临床应用1、应用目前约20种遗传病被列为基因治疗的研究对象，其中部分已进入临床试验阶段。基因治疗也应用于免疫缺陷、肿瘤、艾滋病乙肝等的治疗。例1：囊性纤维化的基因治疗（体内基因治疗）病毒装载的基因以气雾剂形式进入肺，治疗肺气肿。病毒装载的基因通过血管送入肝，治疗肝硬化。例2：治疗腺苷脱氨酶（adenylatedeaminase，ADA）缺乏症ADA缺乏，脱氨腺苷增多，损伤T淋巴细胞，引起反复感染。分离病人外周血T淋巴细胞→→体外培养→→IL-2等促细胞生长因子刺激细胞生长→→T淋巴细胞分裂→→含正常ADA基因的逆转录病毒载体LASN导入细胞→→回输病人例3：治疗血友病B患者缺乏因子Ⅸ体外培养病人的皮肤成纤维细胞用转录病毒载体转移因子Ⅸ基因成纤维细胞产生了高滴度有凝血活性的因子Ⅸ蛋白回植入病人皮内2、转基因治疗存在的问题与安全性（1）导入基因还不能持续表达（2）导入基因的表达率不高（3）基因治疗的安全性问题基因治疗的安全性问题[1]病毒感染[2]基因的随机整合会不会引起新的有害的遗传变异、重要基因的失活、激活癌基因诱发癌变等问题。[3]生殖细胞的基因治疗将可能改变人类的遗传结构，带来潜在的危险性。第三节遗传病的预防遗传病预防三大措施：遗传筛查遗传咨询产前诊断以降低遗传病的发病，提高生育质量。一、遗传病的筛查用简便、安全、经济的方法对特定人群进行普查，从中筛选出疑似患病者或携带者，再做进一步检查，确定其基因型。例：地中海贫血（携带者）筛查血液学检验（MCV↓和MCH↓)肽链分析ζ↑α地贫？γ↑β地贫？地贫基因分析报告MCV≦80fLMCH≦27pg遗传筛查的类型出生前筛查例：唐氏筛查新生儿筛查例：PKU、先天性甲状腺功能低下、G-6-PD缺乏症筛查携带者筛查例：地贫携带者筛查遗传病的筛查的类型(一)出生前筛查利用产前诊断的各种技术对有高患病风险的妊娠进行筛查，检出异常胚胎，并进行诊断，采取选择性流产预防遗传病患儿出生。例:唐氏筛查检查母体血清中甲胎蛋白(AFP)、绒毛促性腺激素（HCG）浓度，结合孕妇年龄和孕周等因素，筛选出高危个体，再进行下一步的诊断性检查。筛查的最佳时期：怀孕第15—20周。(二)新生儿筛查是对新生儿进行某些遗传病的症状前诊断，是出生后预防和治疗某些遗传病的有效方法。目前我国主要是对苯丙酮尿症(PKU)、先天性甲状腺功能低下和G6PD缺乏症（南方）患儿的筛查。(三)携带者筛查对于人群中发病率不高，但携带者比例较高的隐性遗传病以及发病率高的遗传病，应在群体中进行携带者筛查；对发病率很低的遗传病，仅对患者亲属及其对象进行筛查。例：地贫携带者筛查在我国南方，地中海贫血的发病率特别高(共占人群的8%—12%)，有必要进行地贫杂合子的筛查，并实施婚姻及生育指导，配合产前诊断，就可以从第一胎起防止重型患儿出生。二、遗传咨询遗传咨询是通过咨询医生与咨询者共同商讨咨询者提出的各种遗传学问题和在医生指导帮助下合理解决这些问题的全过程。——是一种医学服务过程。遗传咨询要解决什么问题？有关病因、遗传方式、诊断、预防、治疗、预后等问题。估计再发风险（率）或患病风险。提出可以选择的各种处理方案，供咨询者作决策的参考。遗传咨询是在一个家庭范围内预防严重遗传病患儿出生最有效的程序。（一）遗传咨询种类1．婚前咨询2．生育咨询3．一般咨询婚前咨询本人或对方家属中的某种遗传病对婚姻的影响及后代健康估测；男、女双方有一定的亲属关系，能否结婚，如果结婚对后代的影响有多大；双方中有一方患某种疾病，能否结婚，若结婚后是否传给后代。产前咨询双方中一方或家属为遗传病患者，生育子女是否会得病，得病机会大小；曾生育过遗传病患儿，再妊娠是否会生育同样患儿；双方之一有致畸因素接触史，会不会影响胎儿健康。一般咨询本人有遗传病家族史，这种病是否会累及本人或子女；习惯性流产是否有遗传方面原因，多年不孕的原因及生育指导；有致畸因素接触史，是否会影响后代；某些畸形是否与遗传有关；已诊断的遗传病能否治疗等等。（二）遗传咨询的主要步骤1．准确诊断2．确定遗传方式3．再发风险的估计4、提出对策和措施5、随访和扩大咨询三、产前诊断出生前宫内诊断称为产前诊断。产前诊断实际上是一种遗传病的预防措施，当估计胎儿有可能患有某种遗传病时，应作产前诊断。产前诊断内容包括：1、遗传学诊断：染色体检查、分子诊断。2、生化检查3、物理诊断：B超、X射线、胎儿镜等遗传服务应遵循医学伦理的一般原则——尊重、有利、无害、公正尊重：自主权、知情同意权、隐私权、保密权有利与无害：利益最大化，风险最小化公正Thankyouforyourlisteningandsleeping.