病例对照研究

第六章病例对照研究Case-controlstudy流行病学的任务病因研究的步骤验证病因假设的方法病例对照研究的原理引言流行病学研究方法观察法实验法→数理逻辑法描述流行病学实验流行病学分析流行病学临床试验横断面研究监测生态学研究病例对照研究队列研究→数理流行病学→流行病学数学模型现场试验第一节概述概念、目的、特点、用途、种类一、概念（一）定义：病例对照研究（Case-controlstudies）是选择患病和未患病的两组人群，调查这两组人群过去暴露于某个或某些暴露因素的情况及程度，然后比较这两组人群之间暴露的差异，以判断该因素与疾病之间的联系及联系强度的一种观察研究方法。人群病例组对照组某因素的暴露情况某因素的暴露情况回顾调查OR回顾调查调查方向：收集回顾性资料比较人数暴露疾病病例组对照组+－+－acbd）（caa）（dbb第一节概述1843年Guy向统计学会报告-最早病例对照研究分析职业暴露与肺结核发生的关系1844年Louis的著作最早出现病例对照研究的概念1926年LaneClaypon报告生殖因素与乳腺癌关系的研究（二）研究简史1947年Schreck和Lenowitz包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系1947年Hartwell输血与肝炎关系的研究1950年Doll和Hill吸烟与肺癌的研究20世纪60年代以来孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系（三）其他相关概念1、病例组：患所研究疾病的人群。2、对照组：未患有所研究疾病的人群（即健康人，或是患有其他疾病的人）。（二）其他相关概念3、暴露(exposure)：指研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态。这些因素、特征或状态即为暴露因素，也叫研究变量。暴露因素可以是机体的特征，也可以是体外的；可以是先天的、人体固有的，也可以是后天获得的。它可以是有害的，也可以是有益的。（二）其他相关概念4、危险因素（流行因子、危险因子、泛称为病因）：引起人群发病概率增加的因素。5、保护因素：引起人群发病概率减少的因素。6、影响因子：引起人群发病概率增加或减少的因素。二、病例对照研究主要目的主要目的是验证病因假设。将人群分为病例组和对照组，调查这两组人群既往暴露于假设因素情况，最后比较病例组和对照组对假设因素的暴露比例。如果病例组与对照组的暴露比例在统计学上无显著性差异，表明该因素与疾病之间无联系。如果病例组与对照组的暴露比例在统计学上有显著性差异，表明该因素与疾病之间有联系。三、病例对照研究的特点属于观察性研究方法设立对照观察方向从“果”至“因”研究因素可以有多项不能确证暴露与疾病的因果关系(时间顺序）四、病例对照研究的用途（一）广泛地探索疾病的可疑危险因素（二）深入检验某个或某几个病因假说（三）为进一步进行前瞻性研究提供明确病因线索五、病例对照研究的种类（一）按研究目的分类：1、探索性病例对照研究：①这与病例对照研究的用途“1”相对应。②它没有预先形成明确的某种假设，而是广泛地搜寻可能的危险因子，以便进一步形成假设供以后检验，它往往是病例对照的起步工作。③在研究设计上，它不对病例和对照作特别的限制，只需随机抽取一定数量的两类研究人群的样本即可满足需要。五、病例对照研究的种类2、检验性的病例对照研究：①这与病例对照研究的用途“2”相对应。②它提出一个或几个明确的病因假设，通过对比调查，以检验其成立或不成立。③它在研究设计上需要对病例或对照组作出较多的规定或限制。五、病例对照研究的种类（二）按研究设计的病例与对照配比分类：1、病例与对照不配比：在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象。一般对照人数应等于或多于病例人数。此外没有其它任何限制与规定。这种不匹配适合于前述的探索性病例对照研究，实行起来容易，能获得较多的信息。五、病例对照研究的种类2、病例与对照匹配匹配或称配比(matching)：即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。五、病例对照研究的种类1）匹配分类：频数匹配（又称成组匹配）：匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配：给每一个病例选择一个或几个对照，配成对（pair）或配成伍，使对照在某些因素或特征（如年龄、性别等）方面与其相配的病例相同或基本相同。五、病例对照研究的种类2）匹配的优点：①匹配提高了研究效率：也就是说增加了分析时的统计学检验能力，或说是流行病学效率，表现为每一研究对象提供的信息量增加。②控制混杂因素的作用：匹配的特征或变量必须是已知的混杂因子，或有充分的理由怀疑为混杂因子，否则不应匹配。③匹配比不匹配的结果更清楚易于理解五、病例对照研究的种类3）匹配的缺点：①增加了选择对照的难度：②一旦某个因子再做匹配，不但使它与疾病的关系不能分析，而且使它与其他因子的交互作用也不能充分分析。③匹配的因素多，可比性强，控制的混杂因素也多。这就会有两个弊病：不易找；容易发生“匹配过度”，使某些间接联系的因素列入匹配，造成病例组与对照组之间的暴露率差异变小或消失。五、病例对照研究的种类3、匹配法注意事项1）慎重选择匹配因素2）可疑病因决不能作为匹配因素3）比例一般为1:1，也可以1:2，甚至1:3或1:4，最多不超过1:44）匹配的因素不宜过多，避免发生“匹配过度（overmatching）”增加工作的难度明确研究目的，选择适宜的对照形式1如果研究目的是广泛探索疾病的危险因子，可以采用不匹配或频数匹配的方法2了解可供研究用的病例的数量，以确定是否采用匹配设计及匹配比。3以较小的样本量获得较高的检验效率。如：1：R的匹配方法，R值越大，效率越高。随着R值的增加，效率逐渐增加，但增加的幅度越来越小，而工作量却显著增大。因此，R值不宜超过4，否则将得不偿失。第二节病例对照研究的步骤研究内容的确定、研究对象的选择、病例与对照配比、样本含量的确定、暴露因素的确定、混杂因素的确定、调查表格的制定、调查资料的收集、数据资料的整理、数据资料的分析。一、研究内容的确定（一）主要研究内容：验证某个（或某些）暴露因素与疾病之间的联系，并估计其联系强度。确定主要研究内容的过程就是提出暴露因素与疾病之间可能存在的因果联系假设的过程。一、研究内容的确定（二）提出病因假设方法1、用描述流行病学方法提出病因假设。2、根据临床观察的事实提出病因假设。3、将临床观察与描述流行病学分析结合起来提出病因假设。4.通过查阅有关疾病的流行病学、临床医学等方面的文献资料提出病因假设。一、研究内容的确定（三）暴露因素与疾病之间的联系无联系有联系联系强度大小虚假联系因果联系二、研究对象的选择（一）病例的选择（二）对照的选择（三）病例与对照配比分类二、研究对象的选择原则：代表性；可比性（一）病例的选择类型新发病例现患病例死亡病例诊断标准来源医院人群调查结果其他特征的规定（一）病例的选择1、选择疾病的诊断标准：1）尽量采用国际或国内通用的统一诊断标准；2）最好采用对疾病诊断较为特异的诊断标准—金标准；3）自定标准时，注意敏感性与特异性。（一）病例的选择2、病例的来源（1）从医院选择病例：为了减少偏倚，病例应尽量选自同一地区多个医院的医院住院或门诊的病例。有简便易行，诊断准确率高，可节省费用，病人易合作等优点。但容易发生选择偏倚。（2）从一般社区人群中选择病例：选择一定期间一定人群中全部病例或者随机样本人群中的全部病例。采用本法收集的病例代表性好，但在实际执行时往往困难较多。病例一般以社区来源为优，代表性较强，但不易得到（一）病例的选择3.病例种类：（1）最好选择新发病例：其发病时间更接近可疑暴露因素的暴露时间，并且对疾病危险因素的回忆可能比较认真，提供的信息较为准确可靠。（2）也可选择现患病例：有时也可选择现患病例，其优点是在短时间内可收集到足够数量的病例，在研究罕见病病因时常用现患病例为研究对象。（3）有时可用死亡病例：主要由家属提供信息，准确性较差。但死亡病例省时省钱，很快可以提供研究线索。（一）病例的选择4、要求1）诊断的可靠性：要求通过某一级医院或实验室的诊断，或病人必须经过某项检查等。有时需要另组织专家对病例复查，以保证符合规定的标准。2）暴露的可能性：暴露于所研究因素。3）病例的代表性：病例总体中随机样本。（二）对照的选择来源形式成组对照（不配比）配比对照成组配比个体配比种类健康人非研究疾病的病人医院人群（二）对照的选择1、对照选择的原则：1)候选对象必须来自产生病例的总体2)对照一旦发生所研究的疾病便成为病例组的研究对象3)目的：如所研究的暴露因素与疾病无联系，对照组与病例组暴露率相一致。（二）对照的选择2、对照的来源：（1）从社区一般人群（病例来自该人群）中随机选择对照。较为理想的方法，但实际施行有较多的困难。（2）从医院中患有其他疾病的病人中随机选择对照。应选择多个医院、多科室、多病种的病人作对照。易选，比较合作，但代表性较差。（3）从亲属、邻居、同事、同学等中随机选择对照。代表性也较差，但易选、合作。同时，要考虑到这种对照在某些环境和/或遗传因素方面与病人较为一致。（二）对照的选择3、选择对照的要求：（1）对照不患有与所研究的疾病有共同已知病因的疾病。（2）从医院的其他病人中选择对照时，最好不选择患病时间较长的病人作对照。（3）在医院选择对照时，尽可能包括其他各种疾病的病例。（4）不管选择哪种对照，对照和病例陈述暴露于假设因素的情况要有可比性。三、病例与对照配比分类：1、病例与对照不配比：在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象，一般对象数目应等于或多于病例人数。此外没有其它任何限制与规定。2、病例与对照配比：即对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。这些因素或特征称之为匹配因素或匹配变量。四、样本含量的确定一方面，为了估计暴露因素与疾病之间的联系强度、检验暴露因素的暴露情况在病例组与对照组之间是否存在差异，必须保证样本数量足够。另一方面，样本数量过多又浪费人、财、物力，影响质量，增加负担。样本数量多少为宜？（一）影响样本大小的因素：1、暴露因素在人群中的估计暴露率（P0）；病例组的暴露率（P1）2、估计的该暴露因素引起的比值比——优势比（OR）；3、所希望达到的检验显著性水平（α）；4、所希望达到的检验把握度（1-β）。（二）方法查表法公式法：求病例对照研究样本含量的公式或近似公式暴露组患病率对照组患病率例：为研究某市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。某市普通人群中吸烟率P0=30%OR=5.0α=0.05把握度＝0.90问需要多少病例与对照?0.680.3)50.3(10.35)RPP(1RPP00010.4920.300.682ppp01α、β值查表，Zα为1.64，Zβ为1.28代入公式得：病例组与对照组，各需28人。如代入近似公式计算，所得结果与原公式很接近(n=29.5)6.27)30.068.0()30.01(30.0)68.01(68.028.1)49.01(49.0264.122N病例组与对照组例数不等时的公式：病例数:对照数=1:c对照组例数为c*nc1)cp(pp)p(p)Z)(Zp(1pc11n01012βα1:1匹配设计总对子数)p(1p)p(1ppRR)RR/(1OR)OR/(1p1/2)(pp)p(1Z/2Zmm/pM0110e22βαe五、暴露因素的确定（一）暴露因素（变量）的选定：一项病例对照研究可用来研究多个暴露因素与疾病之间联系。但，研究的暴露因素也不是愈多愈好，所以要精心选择、仔细设计暴露因素。（二）变量的规定：每项变量要有明确的定义，尽可能地采用国际或国内统一的标准，以便交流和比较。（三）变量的测量：1