自身免疫性肝炎诊断和治疗共识

自身免疫性肝炎诊断和治疗共识（2015）CompanyLogo自身免疫性肝炎诊断和治疗共识一、概述二、流行病学三、诊断四、治疗五、AIH特殊临床表现的处理六、预后概述概述自身免疫性肝病流行病学诊断（一）临床表现（二）实验室检查（二）实验室检查（二）实验室检查自身免疫性肝病相关免疫学检查的临床意义（二）实验室检查（二）实验室检查（二）实验室检查肝组织学检查轻度：局部或少数门管区破坏中度：＜50%门管区或纤维间隔破坏重度：＞50%门管区或纤维间隔破坏中重度界面性肝炎支持AIH诊断轻度界面性肝炎可存在其他慢性肝病肝组织学检查肝组织学检查肝组织学检查肝组织学检查肝组织学检查CompanyLogo描述性诊断标准诊断积分系统简化诊断积分系统199319972008（三）诊断标准描述性诊断标准诊断积分系统（三）诊断标准描述性诊断标准特征明确可能肝组织学中度或重度界面性肝炎、小叶性肝炎或中央区-汇管区桥接坏死，但无胆管病变、明确的肉芽肿或其他提示特定病因的组织学特点同“明确”栏。血清生化学检查血清氨基转移酶不同程度的升高、特别是（但不排除性的）血清碱性磷酸酶升高不明显。血清1-抗胰蛋白酶、血清铜和铜蓝蛋白浓度正常同“明确”栏，但如果Wilson病被排除后，可包括血清铜和铜蓝蛋白浓度异常的患者。血清免疫球蛋白血清γ-球蛋白或IgG水平超过正常上限的1.5倍血清γ-球蛋白或IgG水平超过正常上限的任何升高血清抗体血清ANA、ASMA或抗LKM-1抗体滴度1:80。较低的浓度（特别是抗LKM-1）在儿童中也有价值同“明确”栏，抗体滴度为1:40或以上。这些血清抗体阴性，但也包括其他特定的抗体阳性者病毒标志物目前感染甲型、乙型或丙型肝炎的病毒标志物阴性同“明确”栏其他致病因素平均乙醇消耗量少于25g/d。最近已无知的肝毒性药物服用史平均乙醇消耗量少于50g/d，最近无肝毒性药物服用史。如有确切的证据表明在戒酒和停用药物后持续存在肝损害，消耗较多乙醇的患者或最近服用肝毒性药物的患者夜可包括在内（三）诊断标准（三）诊断标准（三）诊断标准变量标准分值备注ANA或ASMAANA或ASMA抗LKM-1SLA阳性≧1:40≧1:80≧1:40阳性1分2分相当于我国常用的ANA1:100的最低滴度多项同时出现时最多2分IgG＞正常值上限＞1.1正常值上限1分2分肝组织学符合AIH典型AIH表现1分2分界面性肝炎、汇管区和小叶内淋巴-浆细胞浸润、干细胞玫瑰样花环及穿入现象被认为是特征性改变，4项具备3项为典型表现排除病毒性肝炎是2分=6分：AIH可能≧7分：确诊AIHAIH简化诊断标准（三）诊断标准（四）鉴别诊断疾病临床表现和实验室检查病理学表现HCV感染血清ANA可低滴度阳性或LKM-1阳性，IgG水平轻度升高；抗-HCV抗体和HCVRNA阳性肝细胞脂肪变性，淋巴滤泡形成、肉芽肿形成药物性肝损害药物史明确，停用药物后好转；血清氨基转移酶水平升高和（或）胆汁淤积表现汇管区中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润、肝细胞脂肪变性、胆汁淤积、纤维化程度轻非酒精性脂肪性肝病1/3患者血清ANA可滴度阳性，血清氨基转移酶轻度升高，胰岛素抵抗阳性表现肝细胞呈大泡脂肪变性、肝窦纤维化、汇管区炎症较轻Wilson病血清ANA可阳性，血清铜蓝蛋白低，24h尿铜升高，可有角膜色素环（K-F环）阳性肝细胞脂肪变性、空泡状核形成、汇管区炎症，可伴界面炎、可有大量铜沉着治疗治疗目标是什么？如何选择治疗方案？停药的指征是什么？复发患者如何处理？特殊类型的自身免疫性肝炎的患者如何治疗？治疗对提高生存率至关重要！RoyalFreeHospitalTrial:APKirk,SJain,SPocock,HCThomas,andSSherlock:Gut1980;21:78-83提倡个体化治疗！Kanzleretal.;Z.Gastroenterol.2001,39:339-3480255075100012345678910SteroidsPlaceboYearsaftertherapystartSurvival(%)individualizedImmunosuppression治疗AIH治疗的总体目标（口号）：获得肝组织学缓解，防止肝纤维化的发展和肝功能衰竭的发生，延长患者的生存期和提高患者的生存质量。AIH临床可行的治疗目标：获得完全生物学指标缓解，即血清氨基转移酶（ALT/AST）和IgG水平均恢复正常。治疗治疗指征推荐意见：10.中、重度AIH、急性表现、活动性肝硬化等活动性AIH患者均建议行免疫抑制治疗。（1B）11.以肝组织学为依据，存在中、重度界面性炎的患者应行免疫抑制治疗。轻度界面性肝炎的年轻患者亦推荐行免疫抑制治疗，而存在轻度界面性肝炎的老年（65岁）患者可暂不予免疫抑制治疗。（1B）12.对于无疾病活动或自动缓解期的AIH、非活动性肝硬化可暂不考虑行免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔3-6月随访1次）。（2C）治疗AIH轻度界面炎中度以上界面炎进展期肝纤维化或肝硬化伴炎症活动个体化处理：年龄较轻（65岁）症状明显患者依从性佳无治疗禁忌证严密观察：每3个月查肝功和免疫球蛋白，病情加重可考虑重复肝活检免疫抑制治疗是中、重度界面炎否以肝组织学为依据的治疗指征治疗治疗方案泼尼松和硫唑嘌呤联合治疗：优先推荐泼尼松单药治疗其他替代药物应答不完全的处理疗程、停药指征和复发处理治疗联合治疗推荐意见：13.一般选择泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗方案。推荐泼尼松（龙）初始剂量一般为30～40mg/d，4-6周内逐渐减至15mg/d，并以5～7.5mg/d维持；硫唑嘌呤剂量为50mg/d或1mg.kg-1.d-1，可尝试在维持治疗中完全停用泼尼松（龙）而以硫唑嘌呤单药维持治疗。（1B）适用患者：绝经后妇女，骨质疏松，脆性糖尿病，肥胖，痤疮，情绪不稳及高血压患者。治疗联合治疗维持治疗阶段泼尼松（龙）5～7.5mg/d或停用硫唑嘌呤50mg/d治疗单药治疗推荐意见：14.选择泼尼松（龙）单药治疗方案时，推荐泼尼松（龙）初始剂量一般为40～60mg/d，并于4-6周内逐渐减至15～20mg/d，并以5～10mg/d维持治疗。（1B）适用患者：合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶功能缺陷、妊娠或拟妊娠、并发恶性肿瘤的AIH患者。治疗其他替代药物布地奈德：第二代糖皮质激素，抗炎疗效相当于泼尼松（龙）的5倍，且全身不良反应较少，可作为AIH的一线治疗方案。因布地奈德和泼尼松一样作用于激素受体，但不推荐用于传统激素无应答的病例，又因可能增加门静脉血栓风险，故肝硬化患者禁用。吗替麦考酚酯（MMF）：是在标准治疗效果不佳患者中应用最多的替代免疫抑制剂。泼尼松联合MMF（0.5-1.0g/d，分两次服用）作为AIH的一线治疗，可使88%患者在3月内出现生物化学应答，12%患者出现部分生物化学应答。临床上，MMF对不能耐受硫唑嘌呤的患者具有补救作用，而对硫唑嘌呤无应答的患者MMF的疗效也很差。治疗有效or没效生物化学应答：即血清生化学指标和血清IgG水平恢复正常。应答不完全：经2～3年治疗后，临床表现、实验室指标（血清转氨酶、TBil、IgG和/或γ-球蛋白）和肝组织学等改善但未完全恢复正常。治疗应答不完全的处理原因：诊断是否有误？依从性如何？患者对免疫抑制剂应答不佳？激素在减量过程中出现反跳？处理：短期（1周）大剂量激素冲击（甲泼尼龙30～40mg/d静滴）适当放缓减量速度并加用免疫抑制剂治疗疗程、停药指征疗程：免疫抑制剂治疗一般维持3年以上，或获得生物化学缓解后至少2年以上。停用免疫抑制剂的指征：除完全生物化学应答外，还包括肝组织学恢复正常、无任何炎症活动的表现，因为即使轻度界面性肝炎也预示着停药后复发可能。建议停药前行肝组织学检查，肝内无炎症活动方可停药。治疗复发处理复发：定义为血清氨基转移酶水平＞3xULN，伴血清IgG和/或γ-球蛋白水平不同程度的升高。停药复发是AIH的临床特点之一，临床缓解至少2年的患者停药1年后59%的患者复发，2年后为73%，3年后高达81%。处理：•初次复发：再以初始治疗剂量给以泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗，逐渐减量甚至停药并以硫唑嘌呤（50～70mg/d）维持治疗；而硫唑嘌呤不能耐受的患者可予小剂量泼尼松（≤10mg/d）或与MMF联合长期维持治疗。•2次以上复发：建议以最小剂量长期维持。治疗药物不良反应糖皮质激素的不良反应：Cushing体征（满月脸、痤疮、水牛背、向心性肥胖）骨质疏松、股骨头坏死糖尿病白内障高血压病感染推荐意见：19.需长期接受糖皮质激素治疗的AIH患者，建议治疗前行基线骨密度测定并每年监测随访，并适当补充维生素D和钙剂。（IB）治疗药物不良反应硫唑嘌呤的不良反应：血细胞减少（可能与红细胞内巯基嘌呤甲基转移酶TPMT活性低有关）肝内胆汁淤积严重的恶心、呕吐，皮疹胰腺炎推荐意见：20.在治疗前已存在血细胞减少或者肝硬化者，慎用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤用药过程中也应该检测全血细胞计数，防止骨髓抑制的发生。在有条件下可监测TPMT基因型或活性指导临床用药。（1B）治疗自身免疫性肝炎的治疗策略治疗肝移植术指征：终末期肝病经内科处理疗效不佳者，如反复发生食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病、顽固性腹水、自发性腹膜炎和肝肾综合征等并发症保守治疗效果差急性肝功能衰竭经糖皮质激素治疗1周后病情无明显改善甚至恶化者肝移植术后生存率：1年生存率88%，5年生存率80%治疗AIH特殊临床表现的处理1.急性起病和急性肝衰竭：简化积分系统易漏诊，小叶中央坏死是急性起病AIH的肝组织学特点，甘草酸制剂可缓解急性AIH的进展。2.胆汁淤积型AIH：熊去氧胆酸（UDCA）可有效缓解胆汁淤积，可联用。此类患者在初期应避免使用硫唑嘌呤以免加重胆汁淤积，可先使用大剂量糖皮质激素（40～60mg/d）糖皮质激素缓解病情，TBil下降后加用硫唑嘌呤联合使用。3.自身抗体阴性AIH：10%AIH自身抗体阴性，增加诊断难度，强烈建议行肝活检明确诊断，这类患者可予以激素单药或联合治疗4.AIH相关肝硬化：1/3AIH患者诊断时已存在肝硬化。活动期肝硬化患者仍有免疫抑制治疗的指征，以激素单药为宜。治疗AIH特殊临床表现的处理5.重叠综合征：患者同时或在病程的不同阶段存在两种自身免疫性肝病的临床、血清学、组织学特点，称为重叠综合征，以AIH-PBC重叠综合征最为多见，建议泼尼松龙和UDCA联合治疗，不良反应明显者，可加用免疫抑制剂。治疗AIH特殊临床表现的处理6.AIH合并病毒性肝炎：AIH合并慢性病毒性肝炎常难以识别和确诊，多数患者诊断时合并肝硬化。AIH合并HBV先口服抗病毒治疗，然后在开始免疫抑制治疗；AIH合并HCV感染患者首先考虑免疫抑制剂，获得生物化学缓解后再考虑使用长效干扰素治疗。7.妊娠期AIH：在AIH患者妊娠过程中，可予以小剂量泼尼松（龙）5～10mg/d维持治疗，孕期停用硫唑嘌呤；分娩后糖皮质激素的用量。8.老年AIH：发病隐匿，易被漏诊。无症状患者诊断时已存在肝硬化，激素治疗应答好且停药后复发率低。9.儿童AIH：发病早，易出现肝硬化表现，更易表现为急性肝衰竭，疾病严重程度高，并易复发。泼尼松龙起始量为1～2mg·Kg-1·d-1维持量为2.5～5mg/d。CompanyLogoBA诊断时有无肝硬化治疗是否应答预后判断因素预后