华西医院临床教学-抗菌药物及其合理应用

吕晓菊教授•四川大学华西医院感染性疾病中心博士、教授、博导•中华医学会感染病分会细菌与真菌病学组委员•中国药学会抗生素专委会委员、临床药理学专委会委员•国家基本药物目录制定专家库成员•四川省感染病分会委员、省感染病医师协会常委•美国微生物学会(ASM)会员•《中国抗生素杂志》编委•《中国感染与化疗杂志》编委•《中国临床药理学杂志》编委•《中华医学杂志英文版》编审专家•国家自然科学基金、国家新药、卫生部重大项目评审专家抗菌药物及其合理应用Antimicrobialagentsanditsrationaluse四川大学华西医院感染性疾病中心吕晓菊目标safety安全efficacy有效economic经济Convenience方便抗菌药物应用原则A.熟悉抗菌药物B.了解国家相关规定C.确定是否病原菌感染D.重视病原学诊断E.关注病原菌耐药现状F.了解感染部位、特点、经验用药G.依患者生理、病理、免疫等状态选药H.给药方案、剂量、疗程适当I.避免违规J.注意特殊病原菌感染K.关注抗菌药物的毒副作用L.加强综合治疗措施《实用抗菌药物学》A.熟悉抗菌药物抗感染药物☆抗菌药物：支原体、立克次体、衣原体、细菌、螺旋体、放线菌•抗真菌药物•抗病毒药物•抗原虫药物•抗蠕虫药物关注焦点1.抗菌活性：广窄谱杀抑菌2.PK/PD特性：时间依赖浓度依赖3.适应证：感染菌种感染病种4.不良反应：毒性、过敏、二重感染抗菌药物的药代动力学Pharmacokenetics,PK★吸收A★分布D★代谢M★排泄E抗菌药物的药效学Pharmacodynamics,PD体外抗菌活性测定抑菌环：mmMIC：ug/mlMBC：ug/mlPK与PD关系图PK/PD特性时间依赖性浓度依赖性抗菌活性血浓度MIC血浓度2-10MICTMIC40%AUC/MIC30;125Cmax/MIC用药次数3-4次1-2次代表种类β-lactam氨基糖苷类万古霉素氟喹诺酮类阿奇霉素依据PK/PD抗菌药物分三类浓度依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮类酯类、两性霉素Bdaptomycin、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶链阳菌素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药浓度依赖性AUC0-24/MIC(AUIC)时间依赖性TMIC和AUC/MIC时间-浓度依赖性TMIC,PAE,T1/2AUC/MIC抗细菌药物分类与命名1.广谱窄谱2.杀菌剂抑菌剂3.时间依赖性浓度依赖性4.细胞壁细胞膜蛋白质核酸种类通用名商品名喹诺酮类左氧氟沙星可乐必妥恒孚左克格朗特药物种类作用机理抗菌活力•β-内酰胺类抑制菌细胞壁后期合成繁殖期杀菌剂•糖肽类中期合成同上•磷霉素类早期合成同上•氨基糖苷类抑制细菌蛋白质合成静止期杀菌剂•大环内酯类同上快效抑菌剂•四环素类同上快效抑菌剂•林可霉素类同上抑菌剂•氯霉素类同上广谱抑菌剂•恶唑烷酮类（oxazolidinine）同上低-抑，高-杀•链阳菌素类（Streptogramins)同上低-抑，高-杀•利福霉素类抑制细菌RNA合成静止期杀菌剂•喹诺酮类抑制细菌DNA合成静止期杀菌剂•硝基咪唑类抑制细菌DNA合成静止期杀菌剂•磺胺类抑制细菌叶酸、DNA合成静止期抑菌剂•多粘菌素类损害细胞膜抑菌剂•环酯肽类损害细胞膜抑菌剂B.了解国家相关规定▼2004《抗菌药物临床应用指导原则》▼2009年《国家基本药物目录》▼2010《中国国家处方集》▼2010卫生部《产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南（试行版）》▼各类专业指南《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》要点一以严格控制Ⅰ类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理★术前0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药★手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中可给予第二剂★总预防用药时间一般不超过24小时，个别情况可延长至48小时常见手术预防用抗菌药物表手术名称抗菌药物选择颅脑手术第一、二代头孢菌素；头孢曲松颈部外科（含甲状腺）手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手术第一代头孢菌素周围血管外科手术第一、二代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑肝胆系统手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌酮或头孢哌酮/舒巴坦胸外科手术(食管、肺)第一、二代头孢菌素，头孢曲松心脏大血管手术第一、二代头孢菌素泌尿外科手术第一、二代头孢菌素，环丙沙星一般骨科手术第一代头孢菌素应用人工植入物的骨科手术(骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术)第一、二代头孢菌素，头孢曲松妇科手术第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑剖宫产第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）注：1.Ⅰ类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定。2.Ⅰ类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉1-2g；头孢拉定1-2g；头孢呋辛1.5g；头孢曲松1-2g；甲硝唑0.5g。3.对β-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时可联合使用。4.耐甲氧西林葡萄球菌检出率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等），也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染。《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》要点二严格控制氟喹诺酮类药物临床应用★严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量。★氟喹诺酮类经验性治疗：肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染★其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物★应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药★对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，使用中密切关注安全性问题《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》要点三严格执行抗菌药物分级管理制度★非限制使用★限制使用★特殊使用特殊使用医疗机构可根据本机构具体情况增加“特殊使用”类别抗菌药物品种1.第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等；2.碳青霉烯类抗菌药物：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；3.多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等；4.抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂等。特殊使用1.“特殊使用”抗菌药物须经由医疗机构药事管理委员会认定、具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意，具高级专业技术职务任职资格的医师开具处方后方可使用2.医师在临床使用“特殊使用”抗菌药物时要严格掌握适应证，药师要严格审核处方3.紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》要点4加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作建立抗菌药物临床应用预警机制★三级医院要建立规范的临床微生物实验室重视耐药率1.对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应及时将预警信息通报本机构医务人员2.对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应慎重经验用药3.对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用4.对主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用C.确定是否病原菌感染1.定性：是否病原菌感染2.定位：有或无系统症状3.定因：感染病原菌种类1.定性：是否感染→感染中毒症状寒战、高热；谵妄症候群、反应迟钝、表情淡漠；呼吸增快、呼吸衰竭；心率加快、心音减弱、外周循环衰竭；恶心、呕吐、腹泻、臌肠。2.定位：感染部位→症状与体征–“开放系统、闭合系统”局部感染灶的查找；全身性感染的确定：明显的感染中毒症状；未发现局部症状体征；发现的局部症状体征很轻微、与严重全身症状不一致；发现多部位感染症状体征。3.定因：感染病原→经验推测+分离培养常有例外确诊依据、选药依据仔细查体D.重视病原学诊断1.及时进行细菌涂片、培养2.标本合格3.多次送检4.分离菌鉴定到种5.进行药敏实验临床确定病原菌感染最主要问题1.很多医院无法进行细菌学检查2.病原分离培养的阳性率不高3.杂菌污染问题（痰、小便）4.非典型细菌（立克次体、支原体、衣原体）感染5.病毒感染的干扰E.关注病原菌耐药现状1.了解细菌天然耐药2.据培养与药敏结果选药3.及时了解科室、医院细菌耐药情况4.关注细菌耐药动态耐药性模式★交叉耐药（CrossdrugresistanceCDR）对作用机制相同的抗菌药物同时耐药如：氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星耐药★多重耐药（Multi-drugresistance，MDR）对作用机制不同的抗菌药物同时耐药如：青霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类耐药★泛耐药（Pandrugresistance，PDR）对临床常用药物基本耐药天然耐药菌支原体衣原体立克次体:作用于细胞壁药物耐药肠杆菌科细菌：青霉素G肺炎链球菌:丁氨卡那耐药肠球菌属:头孢菌素类耐药产单核李斯特菌:头孢菌素类耐药沙门菌、志贺菌：氨基糖苷类、1，2代头孢耐药嗜麦芽窄食单胞菌：碳青霉烯类经验治疗：第三代头孢菌素？病原学：•血培养2次：（+）产单核李斯特菌•脑脊液2次:(+)产单核李斯特菌氨苄西林2givgttq4h+氨基糖苷类氨苄西林2givgttq4h+磺胺美罗培南2givgttq8h利奈唑胺+利福平病例1热点--革兰阳性耐药菌•MRS–耐甲氧西林葡萄球菌MethicillinResistantStaphylococci•VRSA—耐万古霉素葡萄球菌VancomycinResistantS.aureus•PRSP—耐青霉素肺炎链球菌PenicillinResistantStreptococcuspneumococci•VRE–耐万古霉素肠球菌VancomycinResistantEnterococcusCLSI标准：用苯唑西林筛查≤10mmMRSA≤17mmMRCoNS用头孢西丁筛查≤19mmMRSA≧20mmMSSA凡MRS菌:不管其MIC值或抑菌环大小如何，均应报告该细菌对所有β-内酰胺类耐药，以免误导临床。MethicillinResistantStaphylococci，MRS的确定99株MRSA耐药性（2009成都）抗菌药物MRSA（n=99）MSSA（n=9）总耐P值RISRIS药率利奈唑胺00100001000—去甲万古霉素00100001000—万古霉素00100001000—头孢西丁100000010091.7＜0.05利福平50.5049.511.1088.947.2＜0.05阿米卡星47.521.231.3011.188.943.5＜0.05莫西沙星75.84.020.2011.188.970.4＜0.05克林霉素79.81.019.255.6044.477.8＞0.05红霉素86.91.012.166.7033.385.2＞0.05磺胺甲恶唑1000010000100—头孢唑啉75.8024.222.2077.871.3＜0.05CASE2女性21岁发热、贫血1月余2008年3月11日入院风心病二尖瓣换瓣术后1年院外用多种抗菌药物(青霉素、克林霉素、唑林等)我院血培养示金葡菌（苯唑西林耐药-MRSA）人工瓣膜赘生物用去甲万古霉素3周后出院，继续用药至2月疗程随访情况良好Case316岁女性地震伤员昏迷肺部感染用过头孢夫辛莫西沙星哌拉西林/他唑巴坦泰能+氟康唑？热点G-耐药菌•超广谱β-内酰胺酶(ESB