细胞色素P450酶的时间依赖性抑制研究及其在新药研发中的作用-谢珊珊

（ChinJNewDrugsClinRem），20136，326。，（、）（、、）。，（CYP）P450，［］1007-7669（2013）06-0419-08P450谢珊珊1，王盼1，郭建军2，詹彧2，卜海之2，陈西敬1（1.，210009；2.，215104）［］P450；；；；；；［］P450，P450，。（、IC50shift、），。［］R96［］AResearchadvancesoftime-dependentinhibitionofcytochromeP450enzymesindrugdiscoveryanddevelopmentXIEShan-shan1，WANGPan1，GUOJian-jun2，ZHANYu2，BUHai-zhi2，CHENXi-jing1（1.CenterofDrugMetabolismandPharmacokinetics，ChinaPharmaceuticalUniversity，NanjingJIANGSU210009，China；2.3DBioOptimaCo.，Ltd.，SuzhouJIANGSU215104，China）［KEYWORDS］cytochromeP450；time-dependentinhibition；biotransformation；structure-activityrela-tionship；mechanism-basedinactivation；druginteractions；clinicalprediction［ABSTRACT］CytochromeP450enzymesmediatedthemetabolismoftheoverwhelmingmajorityofdrugs.Someclinicaldruginteractionproblemswereduetothedrugscausedbytime-dependentinhibition（TDI）ofcytochromeP450enzymes.However，TDIstudywasnotincludedinroutineinvitroinhibitionscreeningprotocols.ThisarticalreviewedthesignificanceandevaluationmethodsofTDIresearch.Meanwhile，anintroductiononthestrategiesforclinicalpredictionusinginvitrodatawaspresented.[]2012-10-30[]2013-03-20[]（XG0826）[]，，，，E-mail：[e-mail]；，，，，，Phn：86-25-8327-1286，E-mail：[e-mail]；，，，，Phn：86-512-6768-3273，E-mail：[e-mail][]，419··（ChinJNewDrugsClinRem），20136，326（、）（、），。CYPP450，80%CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6CYP3A[1]。P450，，。P450（、）。（-），，，，[2]。，，。（time-dependentinhibition，TDI）。，TDI[3，4]，TDI，TDI。TDIP450TDI，，（mechanism-basedinhibition，MBI）TDI，CYP（reactivemetabolite），（）[5]。MBIP450，P450，P450（4～7d）[6]，，。，TDI，，CYP，TDI，；，MBIP450，，，[7]；，P450，，[8]。TDI，。，TDI，，，[9，10]，（mibefradil），TL[11]，，。，，CYP3A4，，，。，TDI。（gemfibrozil），[12]，，[13]。，CYP2C9[14]，S-CYP2C9[9，15]，。，CYP2C8[16]。，TDI。FDA2012，TDI，TDI[17]。（PhRMA）2009TDI[18]，。TDI，，，TDI，，，。TDIP450，、P450、，IC50，，。，，。，，CYP3A4IC50，CYP3A[19，20]，CYP3A，420··（ChinJNewDrugsClinRem），20136，326CYP3A。，CYP3AP450[21]。，TDI。，，TDI[22-24]。，、，、IC50Shift；，，KI、kinact，。1[25]，，（NADPH）37℃，30～60min，，，（NADPH），P450。，，（1）NADPH，TDI。%activityloss=100×AactivatorAvehicle!-NADPH-AactivatorAvehicle!+NADPH（1）（1）%activityloss，（Aactivator/Avehical）-NADPHNADPH，（Aactivator/Avehical）+NADPHNADPH。、、、，。2IC50Shift，IC50Shift，[26-28]，NADPH37℃，30min，；，NADPH，，，NADPHIC50，IC50，TDI。1IC50Shift，NADPHIC50NADPH，。BERRY[29]TDIIC50Shift，TDI，（delavirdine）CYP3A4，NADPH，IC5053μmol·L-1，NADPH，IC501.1μmol·L-1，48；（paroxetine）CYP2D6IC5021。IC50Shift，IC50，。3，，KI、kinact，。P450（2）：kobs=kinact×[I]KI+[I]（2）kobs，kinact，KI，[I]。，，，。2，kobs（），，TDI、，，。3，[]1IC50Shift421··（ChinJNewDrugsClinRem），20136，3262--3（kobs）-（[I]）Lineweaver-Burk，kinactKI。，，，，。，，IC50Shift，。TDI，，、、P450[30-32]。，。P450，、，、，，[33]。，、，，CYP，，，，。TDI，[7]，TDI、、，、、，P450，，（structure-activityrelation-ship，SAR），1。TDI、，。，、。P450，P450，AUC。（3）[37]：AUCiAUC=1fmP45!01+kinact×[I]invivoKI×kdeg+1-fmP45!0#$（3）AUCi/AUCP450，fm（P450）P450，kdegP450，[I]invivoP450。，CYP3A，P45070%[38]，，CYP3A，（4）[25]：AUCiAUC=1Fg+（1-Fg）×11+kinact×[I]gkdeg，CYP3A，gut×（[I]g+KI）×1fmCYP3!A1+kinact×[I]invivoKI×kdeg，CYP3A，hep+[1-fm（CYP3A）]（4）Fg，[I]g，fm（CYP3A）CYP3A，kdeg，CYP3A，gutkdeg，CYP3A，hepCYP3A。（3）（4），（KI，kinact）、（[I]invivo）、P450/（kdeg）、P450（fm（P450））（Fg，CYP3A），fm（P450）kdeg[39，40]，（）422··（ChinJNewDrugsClinRem），20136，326[I]invivo，（cmax），（fu×cmax）（cmax，u，inlet），（5）[41]：1TDIP450KI/μmol·L-1kinact/min-11（clarithromycin）CYP3A415.7[34]0.063[34]2（delavirdine）CYP3A45.2[29]0.056[29]3（furafylline）CYP1A24.0[27]0.60[27]4（gemfibrozil）CYP2C829[35]0.072[35]5（metoclopramide）CYP2D621[29]0.028[29]6（mibefradil）CYP3A40.13[29]0.042[29]7（mifepristone）CYP3A43.6[22]0.110[22]8（paroxetine）CYP2D60.94[29]0.074[29]9（tienilicacid）CYP2C91.1[27]0.46[27]10（zileuton）CYP1A2117[36]0.035[36]423··（ChinJNewDrugsClinRem），20136，326cmax，u，inlet=fu×cmax+D×ka×FaQh!（5）cmax，u，inlet，fu，D，ka，Fa，Qh（1450mL·min-1），CYP3A，[I]g，（6）[42]：[I]g=D×ka×FaQg（6）Qg（248mL·min-1），。，KIkinact，IC50shift，（7）（8）[25]：AUCiAUC=11+[I]invivo0.5×IC50+[1-fm（P450）]（7）AUCiAUC=1Fg+（1-Fg）×11+[I]g0.5×IC50#$$$$$$$%&’’’’’’’(×1fm（CYP3A）1+[I]invivo0.5×IC50#$$$$$$$$%&’’’’’’’’(+1-fmCYP3!A)*（8）CYP3A，（7）、（8）IC50IC50shiftNADPHIC50，shiftedIC50，（3）、（4）。（3），（staticmodel），，。，CYP3A、，。，PBPK，，PBPK（invitro-invivoextrapolation，IVIVE）。SimCyppolulation-basedADMEsimulator、、、，、、、，、、、，、/[43]。，。，，，。，，，，。TDI，，，。、，，TDI。，TDI，、。［］［1］WIENKERSLC，HEATHTG.Predictinginvivodruginteractionsfrominvitrodrugdiscoverydata[J].NatRevDrugDiscov，2005，4（10）：825-833.［2］MUKADAMS，TAYS，TRAND，etal.Evaluationoftime-dependentcytochromep450inhibitioninahigh-throughput，automatedassay：introducinganovelareaunderthecurveshiftapproach[J].DrugMetabLett，2012，6（1）：43-53.［3］ZHOUS，CHANE，LIMLY，etal.Therapeuticdrugsthatbehaveasmechanism-basedinhibitorsofcytochromeP4503A4[J].CurrDrugMetab，2004，5（5）：415-442.［4］ZHOUS，YUANCHANS，CHERGOHB，etal.Mechanism-basedinhibitionofcytochromeP4503A4bytherapeuticdrugs[J].ClinPharmacolinet，2005，44（3）：279-304.［5］VANDENBRINKBM，ISOHERRANENN.Theroleofmetabolitesinpredictingdrug-druginteractions：focusonirreversiblecytochromeP450inhibition[J].CurrOpinDrugDiscovDevel，2010，13（1）：66-77.［6］KALGUTKARAS，OBACHRS，MAURERTS.Mechanism-basedinactivationofc