生物医用材料系列天然高分子生物医学材料

1•人们对生命科学的浓厚兴趣在于人类本身就是生命，•人们对生物医学高分子材料的重视与关切是因为–构成人体肌体的基本物质，诸如蛋白质、核糖核酸、多糖、一些脂质都是高分子化合物；–人类肌体的皮肤，肌肉，组织和器官都是由高分子化合物组成的。2•天然高分子材料是人类最早使用的医学材料之一。•到了五十年代中期，由于合成高分子的大量涌现，曾使这类材料退居次要地位。•天然材料具有不可替代的优点：–多功能性质–与生物体的相容性、–生物可降解性，–加之对它的改性与复合，–特别是最近对杂化材料研究的需要，使它成为不可缺少的重要生物医学材料之一。3•由于它们的结构和组成的差异，表现出不同的性质，应用的领域也不完全一样。•相似之处在于它们在体内很容易降解，降解产物对人体无毒且可为人体所吸收，参与人体的代谢循环，因此具有广泛的潜在用途。•目前天然生物高分子材料主要有–天然多糖类材料和–天然蛋白质材料二大类。4第一节天然多糖类材料•多糖是由于许多单糖分子经失水缩聚，通过糖苷键结合而成的天然高分子化合物；•多糖水解后如果只产生一种单糖则称为均聚糖如纤维素、淀粉等，•如果最终水解产物是二种或二种以上单糖则称为杂聚糖如菊粉等。杂多糖的种类虽多，但存在的量远不及均多糖。5自然界广泛存在的多糖有：1、植物多糖，如纤维素、半纤维素、淀粉、果胶等。2、动物多糖，如甲壳素、壳聚糖、肝素、硫酸软骨素等。3、琼脂多糖，如琼脂、海藻酸、角叉藻聚糖等。4、菌类多糖，如D-葡聚糖、D-半乳聚糖、甘露聚糖等。5、微生物多糖，如左旋糖酐、黄原胶、凝乳糖、出芽短梗孢糖等。6在已知的数百种多糖中，其化学结构差异很大，因而表现出不同的性能特点，如•水溶性和水不溶性、•酸性、碱性、中性存在体；•凝胶态生理信息载体，•抗凝血活性物质等形式。7一、纤维素•纤维素是由D-吡喃葡萄糖经由β-1，4糖苷键连接的高分子化合物。•具有不同的构型和结晶形式，是构成植物细胞壁的主要成分。•常与木质素、半纤维素、树脂等伴生在一起，是存在于自然界中数量最多的碳水化合物。8•纤维素分子呈长链状，是一种结晶性高分子化合物•不同种纤维素之间的结晶结构存在差异，–天然纤维素属纤维Ⅰ型，–再生纤维素属纤维Ⅱ型。•用强碱处理天然纤维，结晶结构发生变化，由Ⅰ型变为Ⅱ型。•用铜胺碱溶液溶解天然纤维素，再进行还原沉淀，也可使其转变为Ⅱ型结构。•从热力学角度考虑，Ⅱ型结构更为稳定。9•纤维的结晶程度在不同天然纤维也存在差异，–随着结晶程度的提高，其抗张程度、硬度、密度增加，–但弹性、韧性、膨润性、吸水性、化学反应性下降。–精制的天然纤维素其结晶度约为70%，–丝光纤维约为48%，–再生纤维约为38%~40%。–无定形区的纤维分子排列杂乱，因而较易进行化学反应。10溶解性：纤维素是一种非还原性的碳水化合物，–不溶于水和一般有机溶剂，–溶解于某些碱性溶剂和高浓度的无机酸溶液如铜胺碱[Cu(NH3)4](OH)2，铜乙二胺碱[Cuen2](OH)2，季胺碱[(C2H5)4N]OH和72%的硫酸、44%的盐酸、85%的磷酸等，–亦可溶解于若干种盐的浓水溶液中。–纤维素在酸的作用下可发生降解反应，完全水解时得到唯一单糖葡萄糖。11纤维素在医学上最重要的用途是制造各种医用膜，这种纤维膜的制造应包括以下三个步骤：1.化学改性生产可溶性或热塑性纤维素衍生物；2.用溶液浇注或熔融法形成薄膜；3.对纤维素衍生物进行处理得到再生纤维素。严格地讲，因为处理过程中伴有分子量的降低，再生都是不完全的。12目前再生纤维素的生产主要有以下三种技术：1、铜氨法：将纤维素溶于铜氨溶液中形成可溶性络合物，然后与酸反应再生。2、粘胶法：纤维素与碱和二硫化碳反应，生成黄原酸，然后与酸反应再生。3、热塑性醋酸纤维素与碱反应水解再生。13•硝酸纤维素：是人们最早使用的血液透析膜材料，系用浓硝酸和浓硫酸混合酸处理而得，酯化后的纤维素仍保持其纤维结构，反应式如下：纤维素—OH+HNO3纤维—O—NO2+H2O14赛珞玢•1938年W.Thalhimer将赛珞玢管作为透析膜使用，•1944年W.J.Kolff等人用赛珞玢制造的人工透析器首次用于临床。•1965年作为透析膜材料的赛珞玢到逐渐被淘汰。原因：–粘胶中含有磺化物，–赛珞玢膜中残存磺化物将对人体产生不良影响。–尿素、肌酐等的透析性也不十分好。15铜珞玢（Cuprophan）：•由铜氨法再生的纤维素膜。是目前人工肾使用较多的透析膜材料，有平膜型、管型和空心纤维型多种形式，亦可对活性炭进行包膜。•对于溶质的传递，纤维素膜起到筛网和微孔壁垒的作用。•溶质的渗透性一般与溶质的分子体积成反比，如果忽略荷电或吸收性质对溶质的影响，其渗透性只和溶质的分子体积和膜孔大小有关。16•膜的滤过速度一般以中分子量的维生素B12（分子量1355）作为对照。•铜珞玢经过长期连续使用也可引起诸如神经障碍、色素沉积等弊端，未移除的中分子量物质在体内蓄积亦可引起病理症状和出现暂时性白细胞减少症。17醋酸纤维素膜：•是纤维素上的羟基被乙酰基部分取代所得到的产物，•它降低了氢键的影响，增加链时分离，使聚合物活性降低，•因而可以采用溶剂浇注法和熔融法进行加工。18•醋酸纤维素的性质主要取决于乙酰化程度，增塑剂的性质和比例，亦取决于纤维素分子的链长。•醋酸纤维素膜在工业上作为超滤膜，反渗透膜和不对称膜的生产工艺已经比较成熟，自然地将其引入体外的血液净化系统。•醋酸纤维素的价格低廉，目前技术已能对水和溶质的渗透性进行控制，体外血液净化方面得到广泛的应用。19三醋酸纤维素：在纤维素中加入醋酸、醋酐和少量硫酸混合液进行酯化反应可得到三醋酸纤维素，其反应式如下：纤维素-OH+(CH3CO)2纤维素-O-C-CH3+CH3COOH20全氟酰基乙基纤维基：•1974年合成的新材料，•在动物实验中显示出优良的抗凝血性质，腔静脉和肾栓塞试验表明，其比各向同性碳还要好。因此用于人工肺时，不采用全身肝素化也能成功地防止血栓形成。•此外还具有良好的耐水解性能，可采用高压蒸汽和环氧乙烷气体灭菌。•由于它的抗凝血性能，还可能用于制造人工心瓣膜、人工细胞膜层和导管、插管、分流管等。21纤维素及其衍生物还可以•用作载体进行多种酶的固定、•微胶囊的制备和药物释放系统、•齿科修补材料和止血剂。•在配制多种药物剂型中，作为成膜剂、粘合剂、分散剂，稳定剂、填充剂及软膏基料等而广泛使用。22二、甲壳素与壳聚糖•甲壳素的学名为1，4-2-乙酰胺基-α-脱氧-β-D萄聚糖。•壳聚糖是甲壳素脱去部分乙酰基后的产物。•甲壳素是一种来源于动物的天然多糖，在自然界中的产量仅次于纤维素而居第二位，也是现今所发现的众多天然多糖中仅有的具有明显碱性的天然多糖。•它普遍存在于虾、蟹等低等动物及昆虫等节肢动物的外壳中，也存在与真菌和藻类的细胞壁中，•它资源丰富，分布广泛，自然界每年生物合成的甲壳素估计有数十亿吨，而从每年收获的甲克类动物的废弃物中即可提取数十万吨。23•甲壳素最早发现于1811年，当时Braconnot用水、乙醇和稀碱连续萃取真菌，得到一些白色残渣，但未发现氮元素的存在，因而误认为是纤维素。•1923年Ordier从昆虫翅鞘中分离出同样的物质，也没有发现氮元素的存在，仍把它看作一种纤维素，并定名为甲壳素（Chitin）。•1824年Children重复了Ordier的工作，才发现残渣中含有10%左右的氮元素，•直到1887年Edderbase用盐酸水解甲壳素得到了氨基葡萄糖，并用化学方法和X射线衍射法确立了甲壳素的结构。24•甲壳素的发现至今已有一百多年历史，但它的发展比较缓慢。•1977年，在美国波士顿召开第一届甲壳素/壳聚糖国际学术计论会。•特别是近年来，发现它们在纺织、印染、造纸、食品加工、水处理特别是在生物技术、医学、生物医学工程等众多方面具有极大的潜在应用价值和广阔的发展前景才逐渐受到人们的普遍重视。25•甲壳素和壳聚糖的制备方法：比较简单，工艺成熟：–采用虾或蟹壳，经清洗后浸酸脱钙，–再用10%的碱液脱去蛋白即得甲壳素。–如继续以浓碱去乙酰基则得到壳聚糖。–壳聚糖的脱乙酰化度和分子量是其两项重要参数。–脱乙酰化程度的测定可以采用核磁共振、红外光谱、电位滴定、质谱、化学滴定等方法，一般用Muzzarelli提出的紫外分光光度法。26•甲壳素一般来源于甲壳类动物，因而经过碱处理后仍然有大约0.5%的氨基酸存在。但经过严格脱乙酰的处理后，由于氨基酸的可溶性，一般在壳聚糖中就不再含有氨基酸，即使有也极其微量。•壳聚糖的金属离子含量正在引起人们的重视，过高的金属含量对于制作医用品（例如血液透析膜）是不适宜的。•在商品壳聚糖中，经900℃处理，其灰分约为0.5%。显然不符合医用要求，27•在制备过程中应尽量减少可能的污染，特别在用碱处理脱乙酰基后，如采用井水或自来水洗涤除碱，将会带来严重的金属污染。•有关国家规定，用于医学目的的壳聚糖产品，其过渡金属含量，除铁以外不得超过5微克/克。表13-3列出壳聚糖的一般规格。28表13-3壳聚糖的一般规格项目指标湿含量灰份氮含量脱乙酰化度1%的醋酸1%溶液粘度分子量缔合常数KaX射线衍射数据类胡萝卜素氨基酸2%~10%低于1.0%甲壳素6%~7%，壳聚糖7.0%~8.4%甲壳素~10%，壳聚糖60%以上200~300厘泊3*1051*106商品甲壳素1*106天然甲壳素6.0~7.0多数为6.3峰值：8°58′~10°26′19°58′~20°00′适量类胡萝卜素，否则表面已被萃出可含有甘氨酸、丝氨酸等29•溶解性：壳聚糖不溶于水和碱液中，只溶于稀的盐酸、硝酸等矿物酸和甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸等有机酸。近年来提出不少新型溶剂如酰胺类溶剂等，使加工和进行化学反应能在均相体系或近于均相体系中进行。•在医学领域，甲壳素和壳聚糖作为一种生物相容性良好的新型生物材料正在受到人们的普遍重视。其中可吸收缝线、人工皮肤已进入临床实用并有商品出售。30甲壳素缝线–吸收性缝线主要用于消化道外科、整形外科等的手术缝线。对创伤的愈合起到机械支持作用，愈合后缝线逐渐分解，最终在体内消化吸收。–甲壳素缝合线系采用高纯度的甲壳素粉末，用适宜溶剂溶解，配制成10%的甲壳素浓溶液，经湿法纺丝制得细丝，除去残留溶剂后制成不同型号的缝合线。31–甲壳素缝线的力学性能良好，能很好地满足临床实践要求。4—0号缝线的直线强力2.25kg，润湿强力为1.96kg；打结强力为1.21kg，润湿打结强力1.25kg，此值优于羊肠线但略低于聚乳酸（PGA）缝线。–甲壳素缝线的伸长率也很理想。在干燥状态下为10%~12%，在润湿状态下为17%~20%，与天然组织相当，并适于打结。32•在手术伤口愈合过程中，甲壳素缝线与体内的抗张强度逐渐下降。动物实验表明，–埋植于家兔背部肌肉内14天，其强度下降到原来的45%，25天后下降至7%，但在体内完全溶解的期限却比PGA缝线长，大致需要6个月。•甲壳素在人体的代谢途径：–在溶菌酶的作用下首先分解成低聚糖，然后经过一系列的化学反应，一部分以二氧化碳的形式由呼吸道排出体外，另一部分则以糖蛋白的形式为人体吸收利用。其组织反应则优于羊肠线，与PGA相似。33•当缝线用于消化器官手术时，由于各种消化液的酸碱性差异很大，如人体胃液呈强酸性，胆汁呈弱酸性，胰液呈碱性，因而对手术缝线产生的影响也不同。•当人工胃液(pH1.2)，人体胆汁(pH6.7)，人体胰液(pH8.2)对缝线进行强力考察时发现，无论在酸性或碱性消化液中，羊肠线的强度均急剧下降，30天后完全丧失强度，采用铬化处理，情况稍有改善。34•PGA缝线在胃液中30天后其抗张强度下降为原来的54%，而在胆汁和胰液中分别于30天和20天下降至零，说明PGA缝线受碱性消化液影响甚大，•与此相反甲壳素缝线在胆汁和胰液中，30天后其抗张强度几乎没有发生变化，说明不受碱性消化液的影响。•在胃液中30天后其抗张强度下降到原来的35%，在酸性条件下其抗张强度下降速度较快，受酸性消化液影响较大。35•实验结果还表明：甲壳素缝线对伤口的