离子通道概论和钙通道阻滞药课件

学习目标（第二十一章）掌握：钙通道阻滞药分类、药理作用及临床应用及常见不良反应熟悉：常用作用于Na+、K+、Ca2+离子通道的药物了解：离子通道特性、分类及门控机制DrugsUsedinCardiovascularSystem作用于循环系统的药物我国现患心血管病人数2.3亿，每十人中有两人是心血管病患者。每年死于心脑血管病的人数达250万至300万，占总死亡人数的百分之四十五左右。----《中国心血管病报告二〇〇八~二零零九》Epidemiology----WHO,2019RelationshipsamongtheCardiovascularDiseases高血压心律失常心绞痛充血性心力衰竭原发性心肌损害动脉粥样硬化压力负荷性心肌损害AS发生在冠状动脉，当冠脉狭窄≥75%就可引起心绞痛HP引起内皮损伤,促进AS的发生；AS发生后限制血管的舒张在其它心脏病存在的情况下,心律失常可诱发CHF,而晚期CHF也常因心律失常的发生而引发猝死。Drugsusedincardiovascularionchannels离子通道概论及钙通道阻滞药新乡医学院药理学教研室离子通道(ionchannels)离子通道是细胞膜上的一种特殊整合蛋白，对某些离子（K+、Na+、Ca2+等）能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。特性：通透性（permeation）选择性（selectivity）门控性（gating）研究技术：膜片钳技术和分子克隆技术离子通道的晶体结构与模型钾离子孔道螺旋选择性过滤器NC（静息状态）（开放状态）电压门控通道：通道启闭受膜电位的变化影响，如决定细胞兴奋性、不应期和传导性的K+、Na+、Ca2+通道。化学门控通道（配基门控通道）：通道启闭则受膜环境中某些化学物质（如神经递质、膜内Ca2+浓度等）所决定。机械门控通道：通道启闭受膜的局部机械性刺激，如触觉的神经末梢、听觉的毛细胞、血管壁上的内皮细胞及骨骼肌细胞等都存在这类通道。门控通道的分类离子通道的分类与心血管系统相关离子通道钠通道神经类钠通道骨骼肌类钠通道心肌类钠通道(持久、瞬时)钙通道L-型（心肌窦房结、房室结）；T-型（心脏传导组织）钾通道瞬时外向钾通道(Ito)延迟整流钾通道(IK)内向整流钾通道(IK1)起搏电流(If)（一）钠通道是选择性允许Na+跨膜通过的离子通道。特点:1.钠通道均为电压门控离子通道；2.主要功能是维持细胞膜的兴奋性和传导；3.存在于兴奋性神经细胞、骨骼肌、心肌细胞；心肌细胞主要存在于心房、心室肌细胞和希-普系统。Na+K+K+Na+____K+Ca2+++++01234Na+4.心肌类钠通道又分为:(1)快钠通道:激活所需电压高,失活速度快,快速Na+内流，形成心肌动作电位的0位相;(2)慢钠通道:激活所需电压低,失活速度慢,参与维持心肌动作电位的2相平台期;5.激活和失活速度快;快钠1ms、慢钠10ms内完成。6.阻Na+内流,主要代表药:奎尼丁。快Na+慢Ca+作用于钠通道的药物Na+Na+Na+Na+Na+Na+-+-+神经细胞（局部麻醉药和抗癫痫药）心肌细胞（Ⅰ类抗心律失常药--钠通道阻滞药）AB（二）钾通道是选择性允许K+跨膜通过的离子通道。特点:1.亚型多，作用复杂;2.分布广泛；神经细胞、骨骼肌、心肌细胞、呼吸道、胃肠道等；3.在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活动中起重要作用；4.心肌类钾通道:参与心肌细胞动作电位的复极化整个过程;5.轻度阻Na+内流，主要促K+外流:---代表药-利多卡因;6.抑制多种钾电流:代表药-胺碘酮。心肌动作电位及离子转运动作电位时程（actionpotentialduration,APD）：0～3相,主要受K+外流速度的影响，膜电位恢复所需时间4相：Na+-K+ATPase4相0相：大量Na+内流0+302相：平台期K+外流，Ca++、Na+内流3相:快速复极末期K+外流mv-901相:快速复极初期K+短暂外流-70APDIKrIKsIK1INa-CaIto14.心肌类钾通道:参与心肌细胞动作电位的复极化整个过程;5.轻度阻Na+内流，主要促K+外流：---代表药-利多卡因；6.抑制多种钾电流：代表药-胺碘酮。K+K+K+作用于电压门控钾通道的药物-+-+K+K+K+Ⅰb类抗心律失常药-利多卡因（轻度阻Na+，促K+外流）Ⅲ类抗心律失常药-胺碘酮（钾通道阻滞药，延长动作电位时程药物）：AB（三）钙通道:是选择性允许Ca2+跨膜通过的离子通道；1.电压门控钙通道:(1)L-型(长程慢通道):是细胞兴奋时Ca2+内流的最主要途径；是二氢吡啶类(硝苯地平等)钙通道阻滞药作用部位；(2)T-型（短暂）：多见于心脏传导组织,对调节心脏的自律性有作用；2.电压门控钙通道特点：(1)电压依赖性;(2)激活速度缓慢，为20-30ms；失活速度慢于激活为100-300ms;（快Na+1ms，慢Na+10ms）。3.主要参与窦房结、房室结的0期去极化及4期自动除极快反应细胞与慢反应细胞动作电位0mV-70mVCa2+Ca2+Ca2+-+-+Ca2+Ca2+Ca2+★心脏慢反应细胞除极（窦房结、房室结）★心肌细胞动作电位平台期钙内流★心肌细胞收缩性★平滑肌细胞紧张性钙通道阻滞药AB作用于钙通道的药物钙通道阻滞药（calciumchannelblockers）钙拮抗药（calciumantagonists）是一类选择性作用于L-型钙通道，抑制细胞外Ca2+经L-型钙通道进入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度的药物。一、Ca2+拮抗药的分类(WHO)分类代表药选择性Ca2+拮抗药苯烷胺类维拉帕米（心脏血管）二氢吡啶类硝苯地平（心脏血管）苯噻氮卓类地尔硫卓（心脏=血管）非选择性Ca2+拮抗药二苯哌嗪类桂利嗪、氟桂利嗪普尼拉明类普尼拉明其它类哌克昔林按应用的时间先后分类(分为三代):1.第一代钙拮抗药:（1）维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓;成为一线的心血管药物，治疗高血压，其中硝苯地平最强；维拉帕米治疗室上速，硝苯地平扩冠作用强，治疗冠心病等；（2）特点：疗效肯定，但稳定性差。2.第二代钙拮抗药:二氢吡啶类(1)代表药物尼莫地平-扩张脑血管强;尼群地平-扩张肾血管强;(2)特点:血管选择性高,性质稳定,疗效确切。3.第三代钙拮抗药:(1)代表药物：氨氯地平--长效。(2)特点：血管选择性高,半衰期长。硝苯地平二.钙通道阻滞药的作用方式：药物与离子通道的相互作用及亲和性，与通道所处的状态和药物的理化性质有密切关系。1.亲水性分子：作用于细胞内;2.如：苯烷胺类-维拉帕米（异搏定）：3.(1)维拉帕米与激活状态的通道相结合，由L-型钙通道进入细胞，于膜内侧结合，从而阻滞Ca2+通道作用；胞外胞内(2)心率越快，L-型钙通道开放次数越多，则维拉帕米进入细胞内越多，对Ca2+通道的阻滞作用越强；→则降低L-型钙通道开放的频率→心室率减慢(3)∴维拉帕米（异搏定）是治疗快速型-----室上速，减慢房室传导常用药物；(4)作用于开放状态的通道，有频率依赖性和使用依赖性。2.疏水性分子：作用于细胞外；如:二氢吡啶类--硝苯地平（心痛定）(1)则与失活状态的通道相结合，与L-型钙通道细胞膜外侧处相结合，从细胞膜外侧阻滞Ca2+通道；抑制失活状态的通道，延长失活后恢复所需要的时间→从而减慢心率；(2)无频率依赖性和使用依赖性，可长期使用；三、钙通道阻滞药的药理作用三、钙通道阻滞药的药理作用（一）对心肌的作用（二）对平滑肌作用对血管平滑肌的作用对其他平滑肌的作用（三）抗动脉粥样硬化作用（四）对红细胞和血小板功能的影响1、对心肌的作用（1）负性肌力作用（2）负性频率和负性传导作用（3）对缺血心肌的保护作用（1）负性肌力作用机制：阻滞钙通道，Ca2+内流↓→细胞内Ca2+↓→心肌收缩力↓，耗氧量↓常用药离体：硝苯地平＞维拉帕米＞地尔硫卓整体：维拉帕米＞地尔硫卓＞硝苯地平•硝苯地平明显舒张血管→血压↓→反射性交感神经活性↑→轻微的正性肌力作用Na+K+K+Na+____K+Ca2+++++01234影响收缩性的主要因素是2相Ca2+内流：Ca2+内流↑，平台期延长，收缩性↑；Ca2+内流↓，平台期缩短，收缩性↓；（1）负性肌力作用机制：阻滞钙通道，Ca2+内流↓→细胞内Ca2+↓→心肌收缩力↓，耗氧量↓常用药离体：硝苯地平＞维拉帕米＞地尔硫卓整体：维拉帕米＞地尔硫卓＞硝苯地平•硝苯地平明显舒张血管→血压↓→反射性交感神经活性↑→轻微的正性肌力作用（2）负性频率和负性传导作用机制：Ca2+内流↓4相自发除极速率↓和0相除极↓自律性↓、传导速度↓常用药维拉帕米，地尔硫卓＞硝苯地平硝苯地平扩张血管作用强，对窦房结和房室结的作用弱，还能反射性心率↑SA结细胞膜电位(mV)0-50200msecCa2+通道K+通道窦房结、房室结细胞AP的形成IKICa(L,T)（2）负性频率和负性传导作用机制：Ca2+内流↓4相自发除极速率↓和0相除极↓自律性↓、传导速度↓常用药维拉帕米，地尔硫卓＞硝苯地平硝苯地平扩张血管作用强，对窦房结和房室结的作用弱，还能反射性心率↑（3）对缺血心肌的保护作用机制：⑴阻滞Ca2+内流，打断缺血心肌细胞内Ca2+超载的恶性循环。⑵减少心肌耗氧量：通过减弱心肌收缩力，减慢心率和扩张阻力血管、降低心脏后负荷；⑶扩张冠状动脉，改善心肌缺血缺氧。2、对血管平滑肌的作用因血管平滑肌的肌浆网的发育很差,血管收缩所需的Ca2+主要来自细胞外,Ca2+内流↑,则血管收缩↑；Ca2+内流↓,则血管收缩↓；（1）阻抑Ca2+内流，松弛血管平滑肌，血管舒张，血压下降.（2）松弛血管平滑肌强度：硝苯地平＞维拉帕米＞地尔硫卓（3）特点:①扩张动脉小动脉＞扩张静脉；②对痉挛性收缩血管作用更强③对不同部位的血管具有选择性；硝苯地平→扩张冠脉；氟桂嗪、尼莫地平→显著扩张脑血管；尼群地平→扩肾血管作用强。(4)抑制血管重构。3.抗动脉粥样硬化作用如氨氯地平能够延缓或防止动脉粥样硬化的形成。机制：减少钙内流、超载所造成的动脉壁损害；抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质的合成，增加血管壁的顺应性；抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。钙参与动脉粥样硬化的病理过程，如：平滑肌增生、脂质沉积和纤维化。4、对红细胞和血小板的结构与功能的影响改善组织血流作用（1)抑制Ca2+内流，减轻Ca2+超负荷对红细胞损伤。同时增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度。（2）抑制血小板聚集；5、对肾功能的影响具有肾脏保护作用明显增加肾血流，排钠利尿Ca2+增加，膜的脆性增加；Ca2+能激活磷脂酶使膜磷脂降解，破坏膜的结构三、钙通道阻滞药的临床应用1.高血压2.心绞痛3.心律失常4.脑血管疾病5.外周血管痉挛疾患1、高血压（1）可治疗轻、中、重度高血压。常用二氢吡啶类，硝苯地平降压作用最强。（2）特点（1）血压水平越高，降压作用越显著；长期用药，外周阻力下降30%~40%。（2）不减少心、脑、肾等重要器官血流量。（3）对血糖、血脂无不良影响（3）临床应用可根据病人具体情况⑴高血压合并冠心——硝苯地平——扩冠脉作用强;⑵合并脑血管病变——尼莫地平——扩脑血管作用强;⑶合并快速性心律失常——维拉帕米——抗心律失常作用强。⑷与β受体阻断药——普萘洛尔(心得安)合用，以消除硝苯地平引起的反射性心动过速。室内压室内容积冠脉血流Arrhythmias心肌缺血胸痛LVDysfunctionO2demandO2supply灌注压侧支循环心肌收缩力心率心室壁张力血流量2、心绞痛(anginapectoris)2、心绞痛(anginapectoris)药物作用机制：⑴降低心肌收缩力减慢心率心肌耗氧量↓⑵扩张小动脉→后负荷降低⑶扩张冠脉→血流量↑→增加心肌供血心绞痛(anginapectoris)变异型：休息时发作，冠脉痉挛引起，Ca2+拮抗药是首选(硝苯地平）稳定型：劳累、激动时发作，可选维拉帕米、地尔硫卓不稳定型：无明显诱因，昼夜都可发作，较严重，维拉帕米和地硫尔卓效果好3、心律失常用于快速型心律失常，室上速首选