GY001人血白蛋白生产工艺规程

广西北生药业股份有限公司柳州生物制品分公司BZ─GY001─00人血白蛋白生产工艺规程制订人：审核人：审阅人：批准人：制订日期：审核日期：审阅日期：批准日期：颁发部门：质量保证执行日期：2006年9月15日发往部门：制品室包装室版次：□新增□替代第1页，共60页目录一、人血白蛋白产品概述…………………………………………………………………2页二、人血白蛋白分离分装工艺流程图及环境区域划分…………………………………5页三、人血白蛋白生产操作过程及工艺条件………………………………………………7页四、主要设备一览表及设备生产能力……………………………………………………29页五、原辅料、包装材料、中间品、原液、半成品、成品质量标准和技术参数……………………30页六、包装要求、标签、说明书的使用与贮存方法………………………………………47页七、工艺卫生……………………………………………………………………………48页八、安全和劳动保护………………………………………………………………………52页九、劳动组织与岗位定员…………………………………………………………………54页十、三废处理………………………………………………………………………………56页十一、附录(常用生物制品术语和名词解释)…………………………………………57页十二、附录(常用理化常数、换算表)……………………………………………………59页十三、附页(供修改时登记批准日期、文号和内容用)…………………………………60页广西北生药业股份有限公司柳州生物制品分公司BZ─GY001─00人血白蛋白生产工艺规程第2页，共60页一、产品概述本品系由乙型肝炎疫苗免疫健康人的血浆经低温乙醇蛋白分离法提取的组分V，经纯化、脱醇、60℃10小时加温灭活病毒后，除菌分装而成的液体制剂。白蛋白含量97%以上，用适量辛酸钠作稳定剂，不含防腐剂和抗生素，专供静脉输注。主要用于治疗创伤性、出血性休克、严重烧伤以及低蛋白血症等。1药品名称通用名：人血白蛋白英文名：HumanAlbumin汉语拼音：RenxueBaidanbai主要组成成份：人血白蛋白2性状本品为略黏稠，黄色或绿色至棕色澄明液体。不应出现混浊。3药理作用3.1.增加血容量和维持血浆胶体渗透压：白蛋白占血浆胶体渗透压的80%，主要调节组织与血管之间水分的动态平衡。由于白蛋白分子量较高，与盐类及水分相比，透过膜内速度较慢，使白蛋白的胶体渗透压与毛细管的静力压抗衡，以此维持正常与恒定的血容量；同时在血循环中，1g白蛋白可保留18ml水，每5g白蛋白保留循环内水分的能力约相当于100ml血浆或200ml全血的功能，从而起到增加循环血容量和维持血浆胶体渗透压的作用。3.2运输及解毒：白蛋白能结合阴离子也能结合阳离子，可以输送不同的物质，也可以将有毒物质输送到解毒器官。3.3营养供给：组织蛋白和血浆蛋白可互相转化，在氮代谢障碍时，白蛋白可作为氮源为组织提供营养。4适应症4.1失血创伤、烧伤引起的休克。4.2脑水肿及损伤引起的颅压升高。4.3肝硬化及肾病引起的水肿或腹水。广西北生药业股份有限公司柳州生物制品分公司BZ─GY001─00人血白蛋白生产工艺规程第3页，共60页4.4低蛋白血症的防治。4.5新生儿高胆红素血症。4.6用于心肺分流术、烧伤的辅助治疗、血液透析的辅助治疗和成人呼吸窘迫综合症。5用法用量5.1用法：一般采用静脉滴注或静脉推注。为防止大量注射时机体组织脱水，可采用5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液适当稀释作静脉滴注（宜用备有滤网装置的输血器）。滴注速度应以每分钟不超过2ml为宜，但在开始15分钟内，应特别注意速度缓慢，逐渐加速至上述速度。5.2用量：使用剂量由医师酌情考虑，一般因严重烧伤或失血等所致休克，可直接注射本品5-10g，隔4-6小时重复注射1次。在治疗肾病及肝硬化等慢性白蛋白缺乏症时，可每日注射本品5-10g，直至水肿消失，血清白蛋白含量恢复正常为止。6不良反应使用本品一般不会产生不良反应，偶可出现寒颤、发热、颜面潮红、皮疹、恶心呕吐等症状，快速输注可引起血管超负荷导致肺水肿，偶有过敏反应。7禁忌7.1对白蛋白有严重过敏者。7.2高血压患者，急性心脏病者、正常血容量及高血容量的心力衰竭患者。7.3严重贫血患者。7.4肾功能不全者。8注意事项8.1药液呈现混浊、沉淀、异物或瓶子有裂纹、瓶盖松动、过期失效等情况不可使用。8.2本品开启后，应一次输注完毕，不得分次或给第二人输用。8.3输注过程中如发现病人有不适反应，应立即停止输用。8.4有明显脱水者应同时补液。8.5运输及贮存过程中严禁冻结。广西北生药业股份有限公司柳州生物制品分公司BZ─GY001─00人血白蛋白生产工艺规程第4页，共60页9孕妇及哺乳期妇女用药对孕妇或可能怀孕妇女的用药应慎重，如有必要应用时，应在医师指导和严密观察下使用。10药物相互作用本品不宜与血管收缩药，蛋白水解酶或含酒精溶剂的注射液混合使用。11药物过量因本品有高渗作用，过量注射时，可造成脱水、机体循环负荷增加、充血性心力衰竭和肺水肿。12规格蛋白浓度20%，根据蛋白量分为10g/瓶（20％×50ml/瓶）、5g/瓶（20％×25ml/瓶）、2g/瓶（20％×10ml/瓶）。13贮藏2～8℃，避光保存。14包装1瓶/盒、100瓶/箱。15有效期：五年。16批准文号国药准字S10960075(10g/瓶)；国药准字S10960076（5g/瓶）；国药准字S10960077（2g/瓶）。17制造及检定依据《中国药典》三部2005年版。广西北生药业股份有限公司柳州生物制品分公司BZ─GY001─00人血白蛋白生产工艺规程第5页，共60页二、人血白蛋白分离分装工艺流程图及环境区域划分1人血白蛋白分离血浆E：8%pH：7.2±0.2T：-2～-3℃P：4.0~6.0%离心沉淀(FI)上清E：19%pH：5.85±0.05T：-5~-6℃P：3.5~5.5%离心沉淀(FII+III)上清E：40%pH：5.8～5.9T：-7~-8℃P：1.5~3.5%离心沉淀(FIV)上清过滤（加0.2%～0.5%硅藻土）E：40%pH：4..7～4.8T：-7~-8℃P：1.0~3.0%离心沉淀(FV)溶解上清(供回收酒精)4倍体积注射用水(0~1℃)溶解E：10%pH：4.6~4.7P：3.0%~7.0%Ｔ：-2~-3℃过滤（加0.2～0.5%硅藻土）超滤脱醇配制十万级60℃10h灭活病毒万级区注：E：乙醇浓度T：温度P：蛋白含量广西北生药业股份有限公司柳州生物制品分公司BZ─GY001─00人血白蛋白生产工艺规程第6页，共60页模制瓶胶塞铝盖*灯检包装入库2.人血白蛋白分装60℃10h灭活病毒后蛋白超声波震荡洗瓶机精洗精洗精洗0.2微米除菌过滤180℃3小时烘干132℃7分钟132℃7分钟湿热灭菌湿热灭菌30～32℃14天孵育万级百级非控制区分装**广西北生药业股份有限公司柳州生物制品分公司BZ─GY001─00人血白蛋白生产工艺规程第7页，共60页三、人血白蛋白生产操作过程及工艺条件采用低温乙醇蛋白分离法。参照Kistler-Nitchmann法适当改进。1原料血浆领用1.1生产操作根据生产指令，领取该批生产的足量合格人份的原料血浆，对原料血浆纸箱脱皮后置于已经清洁消毒的塑料筐中，经缓冲走廊送入融浆间，并按照产地批号进行分隔放置，用注射用水对血浆袋表面进行冲洗后，让原料血浆进行自然融化。领取原料血浆时注意核对产地、批号、人份数、外观、检验报告，对红浆、脂肪浆等外观不合格血浆用经清洁的不锈钢桶收集放置融浆间融化并记录。1.2清场把原料血浆脱皮后的外包装纸箱折叠整齐送锅炉房焚烧，血浆脱皮间用0.5％的84消毒液消毒，并对场地及器具进行清洁消毒处理。1.3质量控制项目及标准每一人份血浆均经检验并合格。外观应无溶血、脂血,无肉眼可见的红细胞及其他异物；HBsAg：阴性；抗-HCV：阴性；抗-HIV1+2：阴性；ALT：≤25卡门氏单位(赖氏法)；梅毒血清学反应：阴性；血浆蛋白含量：＞5.5%。血浆在常温下自然融化距离投料时间不超过72小时。1.4异常情况处理发生异常情况影响正常工作，应填写《异常情况处理报告》并及时告知科室负责人及QA进行处理。1.5物料平衡血浆人份数的平衡限度为100％。2血浆合并2.1生产操作2.1.1将投料过程中所专用的不锈钢桶、胶管、筛网、剪刀等用具清洗干净备用，并准备好泵、电子称等器具。2.1.2将塑料框中把融化完全的血浆倒入装好75％乙醇溶液的塑料盒中浸泡2～3分广西北生药业股份有限公司柳州生物制品分公司BZ─GY001─00人血白蛋白生产工艺规程第8页，共60页钟，每袋血浆用注射用水冲洗表面，洗净血浆袋表面后用洁净纱布将血浆袋表面擦干置于洁净的塑料框中，用剪刀把血浆袋一端袋口剪开，将血浆倒至不锈钢筛网上，过滤至不锈钢桶中，装满称重后用泵将血浆抽入反应罐中，并及时记录。2.1.3投浆完毕，测量反应罐混合血浆体积，核对血浆总量。待反应罐中血浆搅拌均匀后取样送检。2.2清场对不锈钢桶、胶管、筛网、剪刀等用具清洁消毒后置于2％NaOH溶液中；血浆袋用0.5％84消毒液消毒后送锅炉房焚烧；对血浆合并间、塑料筐等进行清洁，清场完毕后开启紫外灯对血浆合并间照射30分钟以上。2.3质量控制项目及标准反应罐中血浆经搅拌均匀后取样,供测总蛋白含量、白蛋白纯度及抗－HBs。血浆总蛋白含量应在5.5～6.0％之间，白蛋白纯度不低于65.0％，抗－HBs呈阳性。2.4异常情况处理发生异常情况影响正常工作，应填写《异常情况处理报告》并及时告知科室负责人及QA进行处理。2.5物料平衡90％＜投料后血浆净重与血浆发放重量的比值＜100％3组分I(FI)的分离3.1生产操作3.1.1组分I(FI)的制作3.1.1.1准备95％的乙醇，启动冷媒系统，预冷降温至－20℃以下；配制AB缓冲液，AB缓冲液配制比例为醋酸钠1197克，冰醋酸2530ml，两者混合加注射用水定容至11升；准备并清洗各种生产用具，准备PH计。3.1.1.2启动冷媒系统及搅拌系统，将血浆冷却至0～0.5℃,用pH4.0的AB缓冲液调pH至7.2±0.2，控制流速≤1L/分钟；缓慢滴加已预冷至-20℃以下的95%乙醇使反应液乙醇终浓度为8%；乙醇加入速度不能超过60L/小时，滴加乙醇过程中反应液温度应随之下降,并使最终反应液温度达-2.5±0.5℃,滴加乙醇完毕后,继续搅拌1～3小时，静置1广西北生药业股份有限公司柳州生物制品分公司BZ─GY001─00人血白蛋白生产工艺规程第9页，共60页小时以上。3.1.1.3制作完成后，对反应间进行清场，清洁天面、墙面、清洗地面、地漏。将制作用具清洗干净后置于2％NaOH溶液中浸泡。3.1.2组分I(FI纤原)的离心3.1.2.1将进液管道，凸轮泵、硅胶管、离心机、不锈钢桶、收集离心上清的反应罐等清洁后，通过管道连接待离心反应罐、离心机、不锈钢桶、凸轮泵、收集离心上清的反应罐。3.1.2.2启动冷媒系统，启动离心机，对反应液进行离心,离心机开始出液后,用止血钳来控制进液速度,离心机出液流量应控制在50-72L/h/台,经离心分离,上清液须澄清,透明,用温度计检测出液温度,FI离心上清液温度控制在-1～-3℃；上清液收集到洁净的10万ml不锈钢桶内,并用凸轮泵将桶里收集的上清液抽到应罐内，现场必须有两位工作人员值班,对离心原液,离心出液速度、温度,澄明度等各项参数进行检测,保证离心效果,并随时观察离心机,进液泵是否正常工作,管道有无漏液等。3.1.2.3根据投浆量计算理论分离沉淀量（每吨血浆产出FI沉淀12±3kg，要求每台离心机盛装沉淀最大量为7kg），根据投浆量计算理论分离产出沉淀重量确定停机次数，每次停机挖取沉淀每台离心机盛装沉淀应不多于7kg；离心完成后用已配制好并降温至-2～-3℃的8％的乙醇冲洗残留在反应罐、管道的蛋白液，冲洗完成后停机并收集沉淀(FI)，用专用塑料袋包装好称重后送焚烧,上清液注入另一反应罐,并取