人血白蛋白现代安全管理

百特医疗用品贸易（上海）有限公司总部设在洛杉矶，在北美及欧洲8个国家设有生产研发基地产品涉及四大高科技生物领域：百余种产品销往全球130余个国家和地区百特生物科技是全球最大的生物制品公司百特血浆制品均来源于BioLife®血浆其他20%学生31%雇员49%献浆员组成全球最大的浆源采集网络美国+欧洲:70余个采浆机构年采浆量达3,000,000升相当于全中国所有浆站的一年采浆量执行最严格的安全管理规程IQPP（国际血浆质量管理规程）QSEAL（卓越、安全、领先的质量标准）血浆制品的种类血浆凝血因子组织封固剂抑制/灭活剂抗体浓缩液白蛋白国内龙头企业产品系列血浆凝血因子VIII因子凝血酶原复合物组织封固剂纤维蛋白胶抗体浓缩液免疫球蛋白白蛋白血液制品安全管理的必要性历史上“血”的教训人凝血因子VIII被研发用于治疗血友病80%以上患者被查出肝炎*50%以上患者感染HIV病毒*二十世纪70-80年代1.中国部分非法采浆站采用HIV感染者的浆源二十世纪90年代2.凝血因子VIII生产厂家无有效病毒灭活技术截至2003年11月底，中国有62位血友病患者感染HIV中国共有62位血友病患者感染HIV***《2005版中国血液制品市场研究报告》**数据截至自2003年11月30日；中国“血友之家”联合会“丙肝门！”•2009年12月11日…安徽霍山…19例血透病人…医源性感染丙肝•2010年1月6日…安徽安庆…77名血透患者…39人丙肝抗体阳性…15例初步确诊为院内感染•2010年1月10日…安徽寿县…73名血透患者中，有16人被查出携带丙肝病毒•2010年2月25日…江苏徐州…20血透患者初检丙肝为阳性•……2010年3月2日，卫生部出台《血液净化标准操作规程(2010版)》卫生部关于印发《医院处方点评管理规范（试行）》的通知中华人民共和国卫生部2010-03-03卫医管发〔2010〕28号第十一条.三级以上医院应当逐步建立健全专项处方点评制度。专项处方点评是医院根据药事管理和药物临床应用管理的现状和存在的问题，确定点评的范围和内容，对特定的药物或特定疾病的药物（如国家基本药物、血液制品、中药注射剂、肠外营养制剂、抗菌药物、辅助治疗药物、激素等临床使用及超说明书用药、肿瘤患者和围手术期用药等）使用情况进行的处方点评。中国现状中国：完善血液制品安全管理的历程2006年3月，卫生部、SFDA等国家机构联合印发《关于单采血浆站转制的工作方案》，明确单采血浆站不再由卫生行政部门管辖，改由血液制品生产企业管理以此建立“一对一”的供浆关系1985年，禁止进口除白蛋白以外的所有血制品1990年，提出每省可暂保留一个血液制品生产单位等限制性措施1995年，整顿全国采浆点，推广使用单采机1996年，明确所有血液制品生产必须采取病毒灭活工艺1996年12月，国务院发布了《血液制品管理条例》，标志着我国对血液制品管理进入法制化轨道1999年9月，血液制品行业成为中国首个全行业达到GMP标准的制药行业2000年，卫生部印发《单采血浆站基本标准》修订版，并实行原料血浆采集报告制度2004年，血液制品实行批签发管理人血白蛋白的生产制备献浆员原料血浆投产混浆终产品白蛋白检测献浆员筛选献浆员管理采浆流程储存运输分离纯化稳定灌装消毒孵放质控三大安全管理环节避免原料血浆的病毒污染原料血浆管理避免投产混浆的病毒污染投产混浆管理去除投产混浆的潜在病毒污染终产品管理原料血浆管理志愿献浆员合格献浆员原料血浆1)病史询问2)体检3)血清病毒学检查1)病史询问2)物理体检3)血清病毒学检查4)采浆操作常规管理流程国内外主要差异志愿献浆员召募合格献浆员构成合格献浆员档案库管理原料血浆管理中国美国-百特志愿献浆员招募合格献浆员构成合格献浆员档案库•地域:远离城市的郊县/山区•对象:郊区/山区农民•招募理念:营养费补贴•地域:城郊•对象:居民•招募理念:爱心奉献拯救生命•身份：•80%为雇员和学生,其余为无业,主妇,士兵和退休人员•身份：•几乎全部为郊区/山区农民•各血制品生产厂家的合格献浆员档案库无相互联网•全国联网的献浆员档案库，单个献浆员国内惟一身份标识*与为钱而献血的人相比，自愿和无私捐献血液的献血者当中，艾滋病毒、肝炎病毒和其他血源性感染的流行率最低。要保证有足够的安全血液供应，只能通过自愿无偿献血者的定期献血。Reference:MediaCentreofWHO【冰点特稿】：血船中国青年报2009-11-04BioLife浆站投产混浆管理原料血浆（采浆站）投产混浆（生产厂家）常规管理流程浆源检疫期国内外主要差异浆源检疫期管理内容预投产混浆检验制度中国关于印发血液制品疫苗生产整顿实施方案（2007年）的通知国食药监安[2007]140号根据《中国遏制与防治艾滋病行动计划（2006～2010年）》的要求，血液制品生产企业应适时建立原料血浆投料前的“检疫期”制度，即将采集并检测合格的原料血浆放置90天，经对献浆员的血浆样本再次进行病毒筛查并检测合格，方可将原料血浆投入生产。血液制品生产企业应当在2007年12月31日前建立原料血浆投料前的“检疫期”制度。投产混浆管理2007年底开始实行“浆源检疫期”制度,主要实施内容为-•原料血浆•90天存放•试管取样ELISA法检测•献浆员•90天内重复合格献浆-浆源检疫期从单份原料血浆到投产混浆必须经过浆源检疫期，其目的在于有足够的时间可以获得进一步献浆员及供浆信息，以排除原料血浆受病毒污染的可能性浆源检疫期的意义投产混浆管理-浆源检疫期进入下一轮浆源检疫期检测不合格检测合格“献浆员流失”1112未重复献浆重复献浆浆源检疫期•原料血浆•零下20oC超过60天存放•试管取样ELISA检测•小混浆池PCR检测结果•献浆员•60天内重复合格献浆投产混浆管理美国-百特单份血浆预投产混浆浆源检疫期投产混浆•预投产混浆PCR2检测中国未实施内容-浆源检疫期NAT(核酸扩增技术)PCR与ELISA检测法的比较病毒感染早期,传统的ELISA(酶联免疫法)无法检测出原料血浆中的病毒DNA/RNA片断PCR(聚合酶链反应)通过NAT使病毒DNA/RNA片断被不断复制,最终达到可以被检出的目的PCR可以明显缩短病毒感染的“窗口期”投产混浆管理美国-百特-浆源检疫期*“窗口期”-血浆受病毒感染至血清学检测阳性所需时间感染病毒出现症状抗体检测阳性YELISA窗口期PCR窗口期感染病毒抗体检测阳性PCR病毒检测阳性-10136....520周Y出现症状通式－人受感染后各种反应产生所需时间投产混浆管理美国-百特ELISA窗口期PCR窗口期HBV感染HIV感染HCV感染病毒感染后天数233411025507510082...59...21采用PCR检测可缩短浆源检疫期至60天采用传统ELISA检测,浆源检疫期需要90天-浆源检疫期PCR检测项目•HIV•HBV•HCV•ParvovirusB19–细小病毒B19•HAV–百特特有检测项目投产混浆管理-预投产混浆检验中国浆源检疫期原料血浆投产混浆ELISA预投产混浆弃浆PCR2不合格合格投产混浆ELISA美国-百特PCR1终产品管理常规管理流程巴氏消毒孵育期溶液形成-稳定剂及PH调整无菌过滤后灌装白蛋白组分分离1)沉淀去除2)低温乙醇分离白蛋白纯化-超滤/透析过滤终产品包装投产混浆病毒去除/灭活步骤终产品管理巴氏消毒孵育期溶液形成-稳定剂及PH调整无菌过滤后灌装白蛋白组分分离1)沉淀去除2)低温乙醇分离白蛋白纯化-超滤/透析过滤终产品包装投产混浆病毒去除/灭活步骤美国-百特全程病毒去除/灭活验证制度在实验室中进行的与生产进程同步的全程病毒去除/灭活验证:在实验室内模拟整个生产程序，检测各个步骤中病毒分离灭活效果的安全管理制度计算总病毒去除/灭活分值ORF=R1+R2+...判断病毒去除/灭活步骤的有效性终产品管理美国-百特计算病毒去除/灭活分值病毒去除/灭活步骤前(病毒滴度x容积)R=log病毒去除/灭活步骤后(病毒滴度x容积)起始生产原料病毒去除/灭活步骤1加入已知数量的指示病毒终产品终产品生产程序的推进病毒去除/灭活步骤2人血白蛋白的国际安全标准认证百特所有浆站(BioLife)均得到IQPP认证QSEAL认证每2年进行1次,目前取得认证的企业有-作为全球最大的白蛋白供应商之一，百特公司至今未收到一份与百特人血白蛋白使用相关的病毒感染报告QualifiedCompositeRateper100kDonations2.452.832.932.843.986.786.825.706.176.198.108.056.707.396.950.001.002.003.004.005.006.007.008.009.0020032004200520062007BioLifeCompositeRatePPTACompositeRatePPTAminusBLCompositeRate百特人血白蛋白-比PPTA更高的安全性10万袋血浆的病毒标记率QualifiedRatesper100KDonationsHIVHCVHBVCompositePPTABioLifePPTAminusBioLife百特人血白蛋白-比PPTA更高的安全性合格献浆员制度保障原料血浆的安全性1calculationbasedon131,077donations2ViralMarkerStandardforQualifiedDonorsbyPPTA(Revised2/2002)3calculationbasedon1,405,375donations每10万份血浆中病毒检测阳性志愿献浆者1PPTA合格献浆员2百特合格献浆员3HIV6750.4HBV74122.1HCV1285141.5909510010511014710131619222528合标示量的百分数（％）批数2008年人血白蛋白含量测定比较图蛋白含量低限（95％）百特产品（5％）百特人血白蛋白的检测指标2008年人血白蛋白纯度测定比较图94959697989910014710131619222528批数纯度（％）百特产品（5％）国内某企业产品限度（％）百特人血白蛋白的检测指标2008年人血白蛋白铝残留量测定比较图05010015020025014710131619222528批数μg/L百特产品（5％）国内某企业产品限度（μg/L）百特人血白蛋白的检测指标2008年人血白蛋白激肽释放酶原激活剂（PKA）测定比较图051015202530354014710131619222528批数IU/ml百特产品（5％）国内某企业产品限度（IU/ml）百特人血白蛋白的检测指标PKA会使激肽释放酶原变成激肽释放酶，从而使高分子量激肽原变成缓激肽，刺激外周血管扩张，引起血管通透性改变。临床上急性反应多由PKA引起。包括红疹、恶心、发热、寒战等过敏反应及严重的血压下降。百特人血白蛋白－奥运会医疗用品储备用药