抗球菌、MRSA药物

抗球菌药物中山大学附属第一医院药学部临床药师2011.3.15SICU杂志俱乐部2内容提要n细菌分类——革兰氏染色法n球菌-阳性球菌-MRSAnG+球菌所致严重感染的治疗药物3革兰氏染色法n根据对细菌进行革兰染色的结果来区分：n如果将细菌做革兰染色，凡染后菌体呈紫色的，称为“革兰阳性菌”；菌体是红色，称“革兰阴性菌”。n无论阳性菌还是阴性菌，都有杆菌和球菌。4假单胞属（铜绿、嗜麦芽）、不动杆菌（鲍曼、溶血）肠杆菌科：大肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、克雷白菌属弧菌科：流感嗜血杆菌杆菌奈瑟菌属和卡他莫拉菌属球菌G-李斯特菌、放线菌、分歧杆菌杆菌葡萄球菌→MRSA、链球菌、肠球菌球菌G+革兰氏染色法王爱霞主编，卫生部&中国医院协会组编，抗菌药物临床合理应用贾文祥主编，医学微生物学MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌5用于G+球菌感染的药物n青霉素类：青霉素、耐酶青霉素（双氯西林等）、氨基青霉素（氨苄西林、阿莫西林）n头孢类：以第一代头孢最强n碳青霉烯、喹诺酮类：对阳性球菌作用不及阴性菌强n磷霉素：对G+、G-（包括绿脓、MRSA）有作用但不强（用于轻、中度感染）；化学结构特殊，无交叉过敏；组织分布好。张永信，抗菌药合理应用及品种分析6用于G+球菌所致严重感染的药物n万古霉素Vancomycin稳可信Vancocin去甲万古霉素万迅n替考拉宁Teicoplanin他格适Targocidn利奈唑胺Linezolid斯沃Zyvoxn达托霉素DaptomycinCubicin、Cidecin资料来源：产品说明书、美康《药物临床信息参考》（其中达托霉素资料全部来源于后者）7药品信息64.430.4g粉针万迅去甲万古霉素//口服液/0.25、0.5注射Cubicin达托霉素483.990.6g注射液513.670.6g片剂斯沃利奈唑胺331.730.2g粉针他格适替考拉宁155.620.5g粉针稳可信万古霉素价格规格剂型商品名通用名价格请以医院实时公布的价格为准8常用抗深部真菌药物化学结构万古霉素(分子量:1486)替考拉宁(分子量:1709)利奈唑胺(分子量:337.35)达托霉素(分子量:1620)9G+球菌所致的严重感染：n作用机制n适应症n抗菌谱（×类似）n常规剂量n药代动力学n特殊人群使用&剂量调整n不良反应n药物相互作用作用机制11G-菌的细胞壁结构G+菌的细胞壁结构作用位点适应症13万古霉素--适应症¨用于MRSA及其他细菌所致的感染：败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、灼伤、手术创伤等浅表性继发感染、肺炎、肺脓肿、脓胸、腹膜炎、脑膜炎来源：产品说明书14去甲万古霉素--适应症¨限用于MRSA所致的系统感染和难辨梭状芽胞杆菌所致的肠道感染和系统感染；¨青霉素过敏者不能采用青霉素或头孢菌素类，或经上述抗生素治疗无效的严重葡萄球菌感染¨也用于青霉素过敏者的肠球菌心内膜炎、棒状杆菌属心内膜炎的治疗。¨对青霉素（不）过敏者的血液透析患者发生葡萄球菌属所致动静脉分流感染。来源：产品说明书15替考拉宁--适应症¨用于治疗各种严重的革兰阳性菌感染，包括不能采用青霉素或头孢菌素类抗生素者，或经上述抗生素治疗失效的严重葡萄球菌感染，或对其他抗生素耐药的葡萄球菌感染。¨对下列感染有效：皮肤和皮肤软组织感染，泌尿道感染，呼吸道感染，骨和关节感染，败血症、感染性心内膜炎、持续不卧床腹膜透析相关性腹膜炎。¨在骨科手术具有革兰阳性菌感染的高危因素时，也可作预防用药。来源：产品说明书16利奈唑胺--适应症由特定微生物引起的以下感染：¨1、万古霉素耐药的屎肠球菌引起的感染¨2、院内获得性肺炎¨3、复杂性皮肤和皮肤软组织感染¨4、非复杂性皮肤和皮肤软组织感染（推荐口服给药）¨5、社区获得性肺炎金黄色葡萄球菌（MSSA、MRSA）、肺炎链球菌（包括MDRSP）、化脓性链球菌、无乳链球菌来源：产品说明书17达托霉素--适应症¨1、用于复杂性皮肤和皮肤软组织感染¨2、用于金黄色葡萄球菌菌血症，包括右侧心内膜炎（国外资料）常规用量药代动力学19常规用量①7-14d②最短2-6周①4mg/kg,qd②6mg/kg,qd达托霉素①-④:10-14d;⑤:14-28d600mgq12h④:400mgq12h利奈唑胺依据感染类型、严重程度和病人的临床反应而定。心内膜炎和骨髓炎的疗程推荐为3周或更长预防感染：单剂量400mg；中度感染：负荷量400mgivqd*1后200mgiv/imqd；严重感染：头三剂400mgivq12h后400mgiv/imqd替考拉宁葡萄球菌性心内膜炎：至少3周每天2g：0.5q6h或1.0q12h术前预防：术前1小时1g，8小时后重复给药1次口服：125-500mg，q6h*5-10d,max4g/d万古霉素疗程剂量通用名滴注时间20药代动力学特点-Absorption//达托霉素餐前或餐后100%利奈唑胺//替考拉宁口服：125-500mg，q6h疗程5-10d，max4g/d注：口服用于对甲硝唑无效的伪膜性肠炎或多重耐药葡萄球菌小肠结肠炎（口服给药治疗难辨梭状芽胞杆菌伪膜性肠炎有较好疗效）**万古霉素给药时间口服生物利用度通用名21肝移植术后革兰氏阳性球菌感染的预防（原文）中华消化外科杂志2008年4月第7卷第2期--蔡常洁易述红李敏如易慧敏杨扬陆敏强陈规划（中山大学附属三院肝移植中心、中山大学器官移植研究所）目的：研究口服万古霉素对肝移植术后革兰氏阳性球菌感染的预防作用。结论：口服万古霉素对预防肝移植术后革兰氏阳性球菌感染和胃肠道菌群失调是安全有效的。生长抑素联合口服万古霉素治疗肝移植术后早期肠梗阻（原文）中华消化外科杂志2008年7月第11卷第4期--蔡常洁李敏如易述红汪根树陆敏强陈规划目的：探讨生长抑素联合口服万古霉素治疗肝移植术后早期肠梗阻的疗效。结论：在常规治疗基础上，应用生长抑素联合口服万古霉素治疗肝移植术后早期肠梗阻，可明显改善l临床症状，减少肠道菌群失调的发生率。口服万古霉素22药代动力学特点-Distribution90-95%31%90-95%34.3%55%血浆蛋白结合率0.21L/kg40-60L/kg0.6-1.2L/kg0.43-1.25L/kg分布容积组织穿透性弱，分布容积小，可能对深层感染疗效不佳（如心内膜炎、骨感染），即使高剂量6mg/kg也如此4mg/kg:0.8h6mg/kg:0.5h达托霉素易分布到血流灌注良好的组织及脑脊液、胸膜积液、胰腺等部位0.51-0.54h利奈唑胺注射后可广泛渗透到各组织中，其中在皮肤、骨组织、肾、支气管、肺和肾上腺中浓度较高，难以透过血脑屏障替考拉宁能渗透进入骨髓、骨组织、关节液、和腹水中。除胆汁外，在血清、心包、胸膜、腹膜、腹水、滑膜液均可达到有效抗菌浓度。可透过胎盘，病理情况下可以透过血脑屏障万古霉素分布达峰时间通用名23药代动力学特点-Metabolism&Excretion7-11h具有1-6小时的抗生素后效应5h47h平均6h（4-11h）肾衰者7.5d半衰期肾达托霉素不经CYP途径代谢也不抑制CYP；非肾脏排泄约65%。利奈唑胺几乎所有给予的药物以原型从尿液中排出，最终排除半衰期为70-100h，与肌酐清除率存在相关性。替考拉宁90%以上以原型从尿中排出。代谢物不明万古霉素代谢、排泄通用名24TherapeuticDrugMonitoring（TDM）达托霉素利奈唑胺监测血药浓度可使治疗更完善。治疗严重感染时，血药浓度不应低于10mg/L（微生物学和HPLC方法）。替考拉宁应注意监测；血药浓度峰值（静滴结束后1-2h）不应超过25-40mg/L，谷值（下次给药前）不应超过5-10mg/L。中毒范围为50mg/L和10mg/L。有报道峰值为60-80mg/L以上，谷值持续超过30mg/L以上可出现肾、听力损害等ADR。对于严重感染，建议15-20mg/L（B-Ⅱ）以下病人建议进行TDM（A-Ⅱ）：严重感染，死亡率高者、肾功能不全包括透析者、血流动力学不稳定者。万古霉素我院已开展TDM通用名特殊人群26特殊患者使用——儿童18岁以下患者用药的安全性和有效性尚未确定除④外，12岁以上剂量、疗程同成人；出生至11岁：10mg/kg，q8h，疗程同成人。④：出生至4岁10mg/kg，q8h；5-11岁10mg/kg，q12h；12岁以上600mg，q12h（大于成人的400mg），疗程同成人。2月以上儿童：严重感染和中性粒细胞减少的患儿：10mg/kg，前三剂负荷剂量ivq12h，之后iv/imqd；中度感染：10mg/kg，前三剂负荷剂量ivq12h，之后6mg/kgiv/imqd。2月以下婴儿：第一天16mg/kg，只用一剂；随后8mg/kg，每天一次。少儿血中药物半衰期延长，血药高浓度持续时间长，所以监测血药浓度，慎重给药。新生儿10mg/kg，出生一周内q12h，出生一周至一月q8h。Children：15mg/kg/dose，q6h（B-Ⅲ）剂量万古霉素达托霉素利奈唑胺替考拉宁27特殊患者使用——老年人及孕妇孕妇BC动物生殖试验并未显示有致畸作用，需权衡利弊。尚无资料证明可由乳汁排出C考虑老年人是否有肝、肾功能不全老年人万古霉素达托霉素利奈唑胺替考拉宁28特殊患者使用——肾功能不全Ccr30ml/min者（包括接受血液透析或持续非卧床腹膜透析者），给药量不变，给药间隔为q24h在Ccr为10至80ml/min的成年患者中的研究表明，肾损害时不需调整剂量。但在肾功能不全的患者，其两个代谢产物可能会蓄积。头三天仍按常规剂量；第四天：轻度肾功能不全：Ccr为40-60ml/min，剂量减半；严重肾功能不全：Ccr40-60ml/min，剂量减为三分之一。（调整用量或给药间隔）老年人因肾功能减弱，给药前和给药中应监测肾功能，根据肾功能减弱程度调节给药量和给药间隔，监测血药浓度，慎重给药。调整方法：根据身高、体重、肌酐清除率计算用量。参考：50-80ml/min,每1-3日1g；10-50ml/min,每4-7日1g；10ml/min,每7-14日1g。剂量万古霉素达托霉素利奈唑胺替考拉宁29特殊患者使用——肝功能不全中度肝功能不全者不需调整剂量；严重肝功能不全者用药的安全性尚无研究/慎重给药：肝功能损害患者（可加重功能损害）剂量万古霉素达托霉素利奈唑胺替考拉宁30特殊患者使用——透析患者可清除。1、血液透析或持续不卧床腹膜透析者：推荐剂量为4mg/kg（复杂性SSTIs）、6mg/kg（金黄色葡萄球菌菌血症），q48h。2、血液透析者应于透析当日透析后给药。给药3小时后，经3小时血液透析清除30%。尚无腹膜透析或血液滤过清除的资料。美康：建议透析后补充剂量（如200mg）不能有效清除。美康：1、血液透析者，同严重肾功能不全者；2、持续不卧床腹膜透析者：发热患者，第一次负荷剂量静脉给药400mg，然后推荐按20mg/L的剂量在第一周每袋透析液中加入本药，在第二周于替换的透析液中加入本药，第三周仅在夜间的透析液中给药。不能有效清除，有报导血液灌注或血液过滤可提高清除率剂量万古霉素达托霉素利奈唑胺替考拉宁不良反应&药物相互作用32不良反应耳毒性、肾毒性血液、过敏（红人综合症）、局部反应、消化系统万古霉素低微（血液、胃肠道、肝脏、心血管）达托霉素骨髓抑制（贫血、血小板、白细胞或中性粒细胞减少）；AST、ALT、LDH、ALP、BUN、血肌酐、总胆红素改变利奈唑胺低（血液、胃肠道、肾脏、局部疼痛）替考拉宁不良反应33药物相互作用可使拟交感神经药物、血管加压药或多巴胺类药物的加压作用可逆性地增加。因而肾上腺素能药物（如多巴胺和麻黄碱）起始剂量应减小，并逐步调整至可起理想药效的水平。利奈唑胺与庆大霉素和阿贝卡星合用，有协同抗葡萄球菌和肠球菌的作用。与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）合用可能增加肌病危险。达托霉素由于存在加重不良反应的潜在可能，对正在接受肾毒性或耳毒性药物（如氨基糖苷类、两性霉素B、环孢菌素、呋塞米、含铂化