离子通道药理学20132

离子通道的基本结构•钠通道蛋白:α（260kD）、β1（36kD）、β2（33kD）•钙通道蛋白:α1（175kD）、α2（143kD）、β（54kD）、γ（30kD）、δ（27kD）•钾通道蛋白:α亚基(四聚体)、β钠通道模式图钙通道模式图Gβγβ亚基神经递质释放Ca2+释放和兴奋-收缩耦联电压依赖性Na+、Ca2+、K+通道α亚基模式图钾通道模式图KVKIRK+channel通道特性：•电压依赖性•高度离子选择性•激活失活速度快1ms/10ms•有特异激活剂和阻滞剂激活剂：树蛙毒素BTX，木藜芦毒素GTX阻断剂：河豚毒素TTX，蛤蚌毒素STX钠离子通道电压门控钙通道：L,T,N,P,Q,R类型Long-lastingTransientNeuronalPukinje电导（pS）11~255~810~2510~20激活电压高,＞－30mv低,＞－70高,＞－30高,＞－30失活速度慢快中中-慢组织分布各种可兴奋细胞多种可兴奋细胞神经细胞突触小脑大脑功能EC/SS偶联AP起搏,偶联细胞生长神经介质释放神经介质释放拮抗剂verapamilDHPs等mibefridilflunarizineω-conotoxin（ω-CTX）FTXICa-L：心肌EC、血管平滑肌收缩、窦房结自律性、房室结传导ICa-T：窦房结自律性、AP0相、血管平滑肌增殖、钙释钙通道分型亚型电流激活机制电压敏感延迟整流钾通道KVIK去极化至-50mv以上瞬间外向钾通道KAIto去极化(-65~40mv)钙敏感高电导型BKCaIBK(Ca)[Ca2+]i0.1~10μmol/L,去极化中电导型IKCaIIK(Ca)低电导型SKCaISK(Ca)[Ca2+]i50nmol/L内向整流受体偶联内向整流钾通道KIRIK1超极化内向，去极化外向ACh敏感钾通道KAChIK(ACh)ACh,腺苷，超极化ATP敏感钾通道KATPIK(ATP)[ATP]i减少钠激活钾通道KNaIK(Na)[Na]i20mmol/L钾离子通道的主要类型及特性通道的门控机制及通道的调节Hodgkin-Huxley理论通道激活机制：滑行螺旋（slidinghelix）模型通道激活机制：伸展螺旋(propagatinghelix)模型•静息时，S4片段部分呈α螺旋，另一部分呈β片层•去极化时，导致α螺旋向β片层转变，S4片段的弯曲导致螺旋向外跨膜伸展，引起通道构象变化而被激活Na+K+通道失活机制Phe1489Leu7铰链盖学说HingedLids球与链学说BallandChain•电压门控、配体门控•神经内分泌调控：通过受体和第二信使实现•病理状态：通道基因突变引起心血管功能改变；病变引起通道表达和活性的改变•药物的作用通道活性的调控和改变LQT1——11P15.5,KvLQT1基因突变→IKs缺陷（负显性、功能丧失机制）LQT2——7P35-36,HERG基因突变→IKr缺陷（不能与正常亚基装配使通道减少、功能丧失、表达数量不足）LQT3——3P21-24,SCN5A基因突变→INa失活障碍其他病理状态离子通道病•肌强直综合征钠通道缺陷，氯通道缺陷•先天性肌无力AChR离子通道缺陷，AChR抗体阴性•遗传性癫痫•电压依赖性钾通道•中枢N胆碱受体•电压依赖性钠通道突变（SCN1A、SCN2A、SCN1B和SCN9A）其他病理状态疾病中的离子通道•重症肌无力（MG）AChR抗体引起补体介导的骨骼肌终板水解，导致钠通道丢失，神经肌肉传递障碍•阿尔茨海默病（AD）β淀粉样前体蛋白及其代谢碎片作用于离子通道或影响通道的形成过程，其毒性在于能在神经原引起有害的内向钙离子流。离子通道的生理功能1.形成细胞生物电现象的基础静息膜电位（钾通道）；决定细胞的兴奋性、不应性和传导性（钠、钙、钾通道）2.介导兴奋-收缩、刺激-分泌耦联等提高胞内钙•肌肉收缩、细胞兴奋、腺体分泌、钙依赖性离子通道或酶活化（钙通道）；•血管平滑肌的舒缩活动：血管平滑肌张力与膜电位调节（L、T、R型钙通道，KV、KIR、KATP、KCa）3.参与细胞跨膜信号转导过程突触传递（电压门控钠、钙、钾通道，N2耦联、GLU受体阳离子通道等）4.维持细胞正常形态和功能完整性2型氯通道、体积调节的阴离子通道（VRAC）等。5.其他内皮细胞松弛因子的合成与释放（IP3受体通道）；神经调控、血小板聚集、血管平滑肌增生与离子通道（嘌呤受体阳离子通道）。通道的状态依赖性阻断状态依赖性阻断（state-dependentblock）通道阻滞剂对O/I态通道的亲和力高，对R态的亲和力极低。•使用依赖性阻断（use-dependentblock）和频率依赖性阻断（rate-dependentblock）•电压依赖性阻断（voltage-dependentblock）和选择性阻断（selectiveblock）•膜反应曲线偏移离子通道药物离子通道药物与心血管疾病•高血压：钙拮抗药、钾通道开放药•心肌缺血：钙拮抗药、钾通道开放药•心功能不全：钙拮抗药、钾通道开放药•心律失常：钠通道阻滞药（Ⅰ类药）钾通道阻滞药（Ⅲ类药）钙拮抗药（Ⅳ类药）•其他钠通道药物常用药：局麻药抗癫痫药Ⅰ类抗心律失常药工具药：乌头碱TTX、STX钠通道药物受点毒素或药物影响通道作用和应用神经毒素受点1TTX、STX、μCTX阻滞工具药神经毒素受点2乌头碱、BTX、GTX激活工具药PDI201-106激活正性肌力,延长APD利多卡因奎尼丁阻滞局麻药Ⅰ类抗心律失常药二价阳离子阻滞钾通道药物心肌钾通道：IK，Ito，IK1，IK(ACh)，IK(ATP)，IK(Na)血管平滑肌钾通道：IK，IK1，IK(ATP)，IK(Ca)钾通道阻滞药(K+channelblockers)•工具药：TEA(IK,IK(ATP),IK(Ca)···),4-AP(Ito,IK···),charybdotoxin/apamin(IK(Ca))，dendrotoxin(Ito1)•阻滞IK：Ⅲ类抗心律失常药，某些Ⅰ类抗心律失常药•阻滞IK(ATP)：磺酰脲类降糖药glibenclamide等钾通道开放药开放IK(ATP)(potassiumchannelopeners，PCOs)KATP分布与功能•胰腺β细胞KATP在血糖低（2~3mmol/L）时激活，胰岛素分泌减少。•心肌细胞KATP参与缺血预适应保护机制。•血管平滑肌缺血、缺氧时扩管。•骨骼肌、神经、内分泌、肾脏、血管内皮细胞等调节：ATP、ADP、ATP/ADP、代谢状态通道构成(SUR/Kir6.X)4SUR1/Kir6.1SUR1/Kir6.2SUR2A/Kir6.1SUR2A/Kir6.2SUR2B/Kir6.1SUR2B/Kir6.2磺酰脲类降糖药•与SUR结合，阻滞KATP，膜电位降低，激活电压依赖性钙通道，Ca激活PKA、PKC，促进胰岛素分泌。适用于NIDDM。•对心脏和血管的效应。•第1代甲苯磺丁脲•第2代格列苯脲、格列吡嗪•第3代格列齐特钾通道开放药分类1.苯并吡喃类:克罗卡林(cromakalim)2.硫脲衍生物:吡那地尔(pinacidil)3.吡啶衍生物:尼可地尔(nicorandil)4.嘧啶类:米诺地尔(minoxidil)5.苯并噻二嗪:二氮嗪(diazoxide)6.硫甲酰胺类:RP49365、RP528917.1,4-二氢吡啶类:(+)-niguldipinePCOs的药理作用基本作用：开放IK(ATP)→加快复极，膜超极化①电压依赖性钙通道开放↓,钙内流减少↓②可对抗NE、AngⅡ、5-HT、PGF2α所致去极化③抑制钙池的充盈和释放④超极化促进Na+-Ca2+交换→细胞内Ca2+↓心肌：APD缩短，自律性降低，心房肌收缩力减弱。可降低能耗，减轻心肌损伤，减少某些心律失常，大剂量、低血钾时可致心律失常。血管平滑肌松弛。比心肌敏感；作用可被［K+］o﹥60mmol或格列本脲取消。非血管平滑肌：抑制膀胱、子宫、支气管平滑肌的自发收缩或痉挛。其它：胰岛素分泌↓；脑神经原递质释放↓，兴奋性↓。钾通道开放药的临床应用•高血压：与噻嗪类利尿药、β-B合用可增强降压效果，减少不良反应。•缺血性心脏病：增加冠脉血供，减少心肌氧耗，减轻心肌细胞钙超负荷。•充血性心衰•其它：哮喘、心律失常、脑动脉痉挛膀胱激惹综合征、镇咳、慢性闭塞性动脉疾病、抗惊厥、对阳痿的解痉作用。PCOs的不良反应•扩血管反应•疲劳、鼻充血、体位性低血压•剂量过大可致心电图改变•多毛症皮肤血流增多或促进毛发杆的生长和成熟•血糖升高常用PCOs的特点吡那地尔(pinacidil)•可降低钙敏感性，降低血脂，逆转LVH(左室肥厚)。•主要用于高血压，也用于心绞痛等。克罗卡林(cromakalim)•降压效果大于吡那地尔、硝苯地平。•不易引起水肿。尼可地尔(nicorandil)•双重作用：开放IK(ATP)和激活GC。•扩冠、抗氧自由基损伤，心肌保护作用突出。•用于心绞痛、高血压(尤冠心病者)、CHF、AMI（急性心肌梗死）二氮嗪(diazoxide)、米诺地尔(minoxidil)钙通道药物钙通道激活剂：BayK8644•属DHPs，左旋体激活通道，作用于ⅢS6、ⅣS6，与激活态结合引起孔道构象改变，使通道开放延长，钙内流增加。•具有缩血管、促进ACTH（促肾上腺皮质激素）分泌等作用。•DHPs类CCBs可竞争性拮抗之，非DHPs类CCBs则非竞争性拮抗。其他：NA、ATⅡ等作用于相应受体，通过G蛋白介导促进钙通道开放。钙通道阻滞剂CalciumChannelBlockers,CCBs钙拮抗剂CalciumAntagonists（Fleckenstein，1966）Prenylamine，在离体乳头肌电压钳实验中发现其可抑制依赖钙的兴奋-收缩耦联，增加灌流液中钙浓度或加入强心苷可翻转此作用。一、钙离子和钙调控•钙离子的生理意义心脏搏动、血液凝固、肌肉收缩、递质释放、腺体分泌、神经细胞兴奋、细胞运动磷脂酶、蛋白酶激活……细胞内钙调节［Ca2+］i增高［Ca2+］i降低经钙通道内流质膜Ca2+泵贮存Ca2+释放内质网等Ca2+泵膜结合钙释放膜结合位摄取钙跨膜渗漏钠钙交换二、钙通道阻滞剂的分类及作用机制钙拮抗药分类1987年,WHO选择性钙拮抗药1.苯烷胺类:维拉帕米(verapamil),加洛帕米(gallopamil)2.二氢吡啶类:硝苯地平(nifedipine),尼卡地平(nicardipine),尼群地平(nitrendipine),尼莫地平(nimodipine),尼索地平(nisoldipine),非洛地平(felodipine),伊拉地平(isradipine),氨氯地平(amlodipine),拉西地平(lacidipine),尼鲁地平(niludipine)3.苯硫卓类:地尔硫卓(diltiazem),克仑硫卓(clentiazem)非选择性钙拮抗药4.二苯哌嗪类:氟桂嗪(flunarizine),桂利嗪(cinnarizine)5.普尼拉明类:普尼拉明(prenylamine)6.其它类:苄普地尔(bepridil),卡罗维林(caroverime)哌克昔林(perhexiline)钙通道阻滞剂分类IUPHAR,1992Ⅰ类选择性作用于L-型钙通道的药物a.二氢吡啶类b.硫苯卓类c.苯烷胺类d.粉防己碱Ⅱ类选择性作用于其它电压依赖性钙通道的药物a.作用于T通道：米贝地尔（mibefradil），氟桂嗪类，卡马西平，乙琥胺，粉防己碱，小檗碱，尼伐地平b.作用于N通道：ω-conotoxinc.作用于P通道：FTXⅢ类非选择性阻滞钙通道的药物普尼拉明、芬地林、苄普地尔、卡罗维林、氟桂嗪类DHPsDHPsDHPsBTZs药物结合位点PAAsDHPs结合位点ⅢS5：1039苏、1043甘ⅢS6：1153亮、1156亮、1161蛋ⅣS6：1463酪、1464蛋、1470和1471亮频率依赖性和电压依赖性苯烷胺类频率依赖性最强，苯硫卓类也较明显。二氢吡啶类