药物相互作用

药物相互作用2019/10/241因严重药物相互作用于1998年6月被FDA与罗氏药厂决定撤出市场，寿命仅11个月此药为一个强效药酶抑制剂，主要抑制CYP3A4和2D6与美托洛尔并用，可使其血药浓度增加4～5倍，导致严重心动过缓32例。与其他β受体阻滞剂并用引致4例严重心源性休克，其中1例死亡使环孢素血药浓度增加2～3倍；奎尼丁的AUC增加50％2019/10/2422001年8月8日德国拜耳制药公司发出紧急指示:立即停止销售且收回拜斯亭(baycol),即西立伐他汀钠(cerivastatin,Lipobay)。中国国家药品监督管理局同年8月9日发出通知,中国暂停销售、使用拜斯亭。美国有31例,其他国家有21例因服用此药而死亡,其中有12例是同服了吉非贝齐。全世界报道因服用此药发生致死性横纹肌溶解症者共有480例,其中包括中国6例。2019/10/2432019/10/2442019/10/245Stanaszek：门诊病人用药潜在DI的发生率为23％Manchon：追踪639例65岁以上住院病人，每例病人平均服用药物数量为(4.4~2.8)种，DI发生率37％ADRJ，February2006,Vo1．No．12019/10/246Jankel：DI发生率为2.2％～70.3％，患者有临床症状的药物相互作用发生率为11.1％BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgram：药物不良反应作为DI临床最终表现形式，住院患者发生药物不良反应中7％是由于DI所致ADRJ，February2006,Vo1．No．12019/10/2471、药物相互作用DrugInteraction：广义上是指同时或相继使用2种或2种以上的药物时，由于药物之间的相互影响，导致其中一个或几个药物作用的强弱、持续时间甚至性质发生不同程度改变的现象。对患者的影响：有益，无关紧要，有害。狭义上是指2种或2种以上的药物同时或相继使用时产生的不良影响，使药效降低甚至消失，或毒性增加。2019/10/248目标药（objectdrug或indexdrug）是指药效发生变化的药物。相互作用药或促发药（interactiondrug或precipitatingdrug）:是指促使另一种药的药效发生变化的药物。有的药物在某一药物相互作用对中是目标药，而在另一药物相互作用对中可能是促发药。如苯妥英钠。2019/10/249（一）按作用机制分类1、药剂学相互作用：是指在药物制剂进入可利用状态之前相互间发生物理或化学反应，使药物理化性质改变，从而影响药物疗效。2、药动学相互作用：药物在吸收、分布、代谢和排泄过程的任一环节发生相互作用，使血药浆浓度或在靶位的浓度发生变化，最终使药效发生改变。3、药效学相互作用：两种或两种以上的药物作用于同一受体或不同受体，产生疗效的协同、相加或拮抗作用，对血药浆浓度或靶位的浓度无明显影响。2019/10/2410（二）按严重程度分类1、轻度相互作用：药物联用造成的影响不大，无需改变治疗方案。2、中度相互作用：药物联用造成的不良后果确切，但仍可在密切观察下使用。如异烟肼+利福平3、重度相互作用：药物联用会造成严重的毒性反应，需要重新选药，或改变剂量和给药方案。如：肌松药+氨基糖苷类抗生素。（三）按发生概率分五级肯定，很可能，可能，可疑，不可能2019/10/2411药剂学相互作用药动学相互作用药效学相互作用抗生素之间的相互作用药物与食物间的相互作用2019/10/2412药物制剂进入可利用状态之前相互间发生化学或物理反应，使药物理化性质发生改变，从而影响药物作用。药物在体外配伍直接发生理化反应，使药物疗效降低或消失，称药剂学相互作用，又称体外药物相互作用（invitro）或配伍禁忌（incompatibility）。静脉滴注时尤应注意配伍禁忌。机制：溶剂改变、pH值改变、生成新的化合物、混合顺序的影响、离子作用的影响。2019/10/24131、溶剂改变注射液的溶剂多用注射用水，但有些非水溶性药物常用乙醇、丙二醇或甘油。如氢化可的松溶液+KCl溶液→氢化可的松沉淀红霉素粉针剂+NaCl或GNS→沉淀。(先用注射用水溶解，再与上述液体混合不沉淀)2019/10/2414pH值相差较大的注射液混合时易发生变化，如:硫喷妥钠（偏碱）+GS（偏酸）→沉淀VitC+氨茶碱→沉淀，疗效↓琥珀胆碱（pH3.0-4.5）+硫喷妥钠（碱性）→琥珀胆碱水解、失效2019/10/2415如：CaCl2+NaHCO3→CaCO3↓4、药物混合的顺序有些药物直接混合可发生变化，若改变加药顺序可避免，如：氨茶碱+四环素→沉淀氨茶碱+输液+四环素→澄明2019/10/2416一般情况下，阳离子型/阴离子型均可与非离子型混合，而阴、阳离子型混合时易发生变化。如β-内酰胺类+氨基糖苷类琥珀胆碱(pH3.0-4.5)+硫喷妥钠(碱性)2019/10/24171、影响药物的吸收多见于口服（1）胃肠pH的影响影响药物溶解度：需在酸性环境中溶解的药物（如铁剂、伊曲康唑等），与碱性药、抗酸药、制酸药同服可影响吸收。影响药物解离度：抗酸药可使弱酸性药物的解离度增大。2019/10/2418多价金属离子（钙、镁、铝）+四环素类、喹诺酮类→络合物如：碳酸钙可使环丙沙星的吸收平均下降40%。双磷酸盐类与钙剂合用，阴离子交换树脂与酸性药物亲和力强；如：降脂药考来烯胺与阿司匹林、地高辛、华法林等有很强的亲和力吸附剂与抗生素同服可明显减少吸收。注意：上述情况服用时应间隔2-3h以上。多价金属离子：钙、镁、铝2019/10/2419分析下列处方是否合理？Rp硫酸亚铁片0.3g×100sig.0.3gtidpoTabVitC100mg×20sig.100mgtidpo氧氟沙星胶囊0.1g×24sig.0.3gbidpo2019/10/2420不合理。硫酸亚铁减少喹诺酮类药物的吸收。拒绝调配，建议选用其他抗菌药。2019/10/2421改变胃排空和肠蠕动的药物可影响其他药的吸收速度和程度：促进或抑制胃排空的药物→目标药吸收速度↑或↓胃肠蠕动快→药物起效快,但在小肠吸收不全;相反,胃肠蠕动慢→药物起效慢，但在小肠吸收完全。对于易被胃酸或消化道酶灭活的药物而言，抑制胃肠蠕动则可降低生物利用度，如左旋多巴。2019/10/2422细胞毒类抗肿瘤药、对氨基水杨酸、新霉素可损害肠粘膜，影响肠吸收功能。（5）肠道菌群的改变地高辛可被肠道菌群代谢，若同服红霉素则可使地高辛血浓度增加1倍。1、影响药物的吸收2019/10/2423分析下面处方是否合理？Rp氟哌酸片0.2g×10sig.0.4gbidpo普鲁本辛片15mg×10sig.15mgprnpo吗丁啉片10mg×30sig.10mgbidpo案例二2019/10/2424普鲁本辛可解除胃肠平滑肌痉挛，作用较强、较持久，主要用于缓解胃肠痉挛性疼痛。应在疼痛时服用，必要时4h后可重复1次。多潘立酮为胃肠动力药，在饭前15-30min服用。二者作用拮抗，不宜同时应用。抗酸药和抑制分秘药可降低多潘立酮的口服生物利用度(F)，不宜与本品同时服用。因此，建议两药服用时间间隔4h以上。2019/10/2425（1）竞争血浆蛋白结合部位近年研究表明，大多数蛋白结合置换性相互作用并不产生严重的临床后果。因为：置换→目标药游离型药物↑→分布及消除比例也↑，故仅引起血药浓度短暂波动。保泰松+华法林→抗凝作用↑、出血。2019/10/2426华法林是R和S两种异构体的混合物，S异构体的活性较R异构体强5倍；保泰松对华法林的作用：①竞争置换②抑制S异构体代谢血中S异构体比例↑③促进R异构体代谢2019/10/2427目标药（被置换药物）相互作用药临床后果甲苯磺丁脲水杨酸类、保泰松、磺胺药低血糖华法林水杨酸类、水合氯醛出血倾向甲氨蝶呤水杨酸类、呋塞米、磺胺药粒细胞缺乏症硫喷妥钠磺胺药麻醉时间延长卡马西平、苯妥英钠维拉帕米两药毒性增强2019/10/2428①改变组织血流量：缩血管药或扩血管药②组织结合点上的竞争置换：奎尼丁与地高辛竞争骨骼肌结合点，使地高辛血浓度增加1倍。2019/10/2429影响药物代谢的药物相互作用发生率占药动学相互作用的40%，最具有临床意义。药物代谢主要依赖肝微粒体混合功能氧化酶系统，最主要为细胞色素P450单氧化酶系(CYP)。CYP是一个超家族，依次分为家族、亚家族、酶个体。2019/10/2430CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6现已查明CYP3和CYP2C与药物代谢有关；约有1/3药物可被CYP3A4代谢；CYP2D6和CYP2C酶活性和水平个体差异大。2019/10/2431酶诱导促使药物代谢加快，但不一定均导致药效降低。一般而言，酶诱导→目标药代谢↑→药效↓少数情况，酶诱导→目标药代谢↑→药效↑或毒性↑.如:苯巴比妥\苯妥英钠酶诱导→华法林代谢↑↑→药效↓利福平酶诱导→环孢素、糖皮质激素代谢↑→药效↓利福平诱导CYP2C9→环磷酰胺活化↑→药效↑利福平酶诱导→异烟肼乙酰化↑→肝毒性↑长期饮酒诱导CYP2E1→对乙酰氨基酚羟化↑→肝毒性↑3、影响药物的代谢2019/10/2432酶抑制可使药物消除减慢，血药浓度升高，但能否引起有临床意义的相互作用取决于多种因素。（1）目标药的毒性及治疗窗的大小：红霉素酶抑制→阿斯咪唑代谢↓、心脏毒性↑（2）是否存在其他代谢途径：如唑吡坦约由5种酶代谢（3）与能抑制多种CYP的药物合用：如西咪替丁，已报道有70多种药物与之合用后有不同程度的代谢↓酶抑制常导致药物作用↑或毒性↑，但也有例外：奎尼丁酶抑制→可待因生成吗啡↓→药效↓3、影响药物的代谢2019/10/2433药物代谢性相互作用药物诱导原形药↓代谢物↑药物抑制原形药↑代谢物↓药效增强药效减弱2019/10/2434由CYP3A代谢的药物催眠镇静药三唑仑,咪达唑仑抗焦虑药阿普唑仑,地西泮抗抑郁药米帕明,阿米替林抗癫痫药卡马西平抗心律不齐药胺碘酮,利多卡因,喹尼丁,普罗帕酮,丙吡胺Ca拮抗剂硝苯地平,地尔硫卓,维拉帕米抗高血脂药辛伐他汀,西立伐他汀(1997-2001)抗组胺药特非那丁(1985-1998),阿司咪唑(1988-1999,部分国家)抗溃疡药奥美拉唑抗菌药红霉素,交沙霉素,克拉霉素,罗红霉素免疫抑制剂环孢菌素，他克莫司激素类药物十一烷酸睾酮,可的松,黄体酮,他莫昔芬,乙炔雌二醇2019/10/2435药物代谢性相互作用药物诱导原形药↓代谢物↑药物抑制原形药↑代谢物↓药效增强药效减弱2019/10/2436CYP(2C9,2C19)代谢的药物和CYP(2C9,2C19)的抑制剂CYP2C被代谢药物抑制剂CYP2C9抗癫痫药苯妥英磺胺类药物磺胺甲基异恶唑抗糖尿病药物甲苯磺丁脲抗炎症药物布洛芬,双氯芬酸,甲酚那酸,萘普生,吡罗西康CYP2C19抗焦虑药地西泮抗溃疡药奥美拉唑抗抑郁药米帕明抗心律不齐药胺碘酮抗溃疡药奥美拉唑2019/10/2437CYP1A2代谢的药物及其抑制剂被代谢药物抑制剂抗抑郁药米帕明阿米替林喹诺酮类抗生素伊诺沙星诺氟沙星环丙沙星吡哌酸萘啶酸肌松药非那西丁β受体阻断剂普萘洛尔黄嘌呤诱导剂咖啡因氨茶碱抗抑郁药氟甲沙明2019/10/2438患者：76岁，女性。经过：右大腿骨颈部骨折住院。缓释氨茶碱（600mg/日）治疗慢性阻塞性肺部疾病。服用5天后，行治疗骨折的手术，氨茶碱浓度分别为18.6和16.6μg/ml第12天时，开始服用环丙沙星（1000mg/日）合并用药4天后，患者呼之无反应、休克，最终死亡最后一次给药后13小时的血中氨茶碱的浓度31.0μg/ml氨茶碱和喹诺酮类抗生素2019/10/24391）氨茶碱治疗范围较窄，容易出现中毒氨茶碱的治疗浓度范围在10