帕金森病的诊断和治疗

诊断标准（UK脑库）步骤1-诊断帕金森综合症•反复的脑卒中病史，伴阶梯式进展的帕金森症状•反复的脑损伤史•确切的脑炎病史•动眼危象•在症状出现时，正在接受神经安定剂治疗•1个以上的亲属患病•病情持续性缓解•发病三年后，仍是严格的单侧受累•核上性凝视麻痹•小脑征•早期即有严重的自主神经受累•早期即有严重的痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍•锥体束征阳性（Babinski征+）•CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水•用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）•MPTP接触史一种阿片类镇痛剂的衍生物步骤2-排除标准步骤3-支持性诊断标准运动减少：随意运动在始动时缓慢，疾病进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低。至少符合下述一项：–肌肉强直–静止性震颤4-6Hz–姿势不稳（非原发性视觉，前庭功能，脑功能及本体感受功能障碍造成）确诊帕金森病需要至少符合3个以上(含3个)•单侧起病•静止性震颤•逐渐进展•发病后多为持续性的不对称性受累•对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100%）•严重的左旋多巴导致的异动症•左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年）•临床病程10年以上（含10年）HughesAJ,etal..JNeurolNeurosurgPsychiatry.1992;55(3):181-4.符合步骤1帕金森综合征诊断标准的患者，若不具备步骤2中的任何一项，同时满足步骤3中三项及以上者即可临床确诊为帕金森病。1帕金森病的非运动症状2AdaptedfromChaudhuriKR,etal.LancetNeurol2006;5:235-45.神经精神症状•抑郁、淡漠、焦虑•兴趣缺失•注意力缺失•幻觉、妄想、错觉•痴呆•强迫行为（可由药物引起）和重复性行为•意识模糊•震颤性谵妄（可由药物引起）•惊恐发作睡眠障碍•不宁腿综合征和周期性肢体运动•快速动眼（REM）睡眠行为障碍和REM无张力状态•非REM睡眠相关运动障碍•日间过度嗜睡•生动梦境•失眠睡眠呼吸障碍感觉症状•疼痛•感觉异常•嗅觉障碍自主神经症状•膀胱功能障碍尿急夜尿增多尿频•出汗•直立性低血压•因直立性低血压而摔倒•性功能障碍•性欲亢进（有可能由药物引起）•勃起功能障碍•眼干胃肠道症状（与自主神经症状相重叠）•流涎•味觉缺失•吞咽困难和窒息•返流、呕吐•恶心•便秘•排便不尽•大便失禁其它症状•疲劳等3帕金森病量表和评分–Hoehn-Yahr分期I期1.症状和体征仅位于单侧2.症状轻微3.症状使患者行动不便但并未致残4.通常表现为一个肢体震颤5.患者的亲友可发觉患者的姿势，运动和面部表情发生变化II期1.症状为双侧性2.极低程度的残疾3.姿势和步态受影响III期1.肢体动作显著迟缓2.步行或站立时的平衡受到轻度损害3.中度、广泛性的功能障碍IV期1.严重症状2.仍可步行有限的距离3.肌强直和运动迟缓4.无法独立生活5.震颤症状可能轻于较早期阶段V期1.恶病质期2.完全病残期3.不能站立或行走4.需要持续护理GoetzCG,etal.MovDisord.2004;19;1020-8.4帕金森病的量表和评分——帕金森病统一评分量表（UPDRS）I.精神、行为和情绪•共4个问题，主要针对非运动症状•分别关于智力的、思维障碍的、抑郁的和动力II.日常生活活动（确定“开或关”期）•共13个问题，几乎都是关于运动症状的•有两个关于流涎（自主神经功能）和感觉方面的问题III.运动检查•共14个问题，主要针对运动症状IV.治疗的并发症•异动症：4个问题•临床波动：4个问题•其它并发症：3个问题，关于厌食、恶心、呕吐和睡眠的问题总分共为199分，199分表示完全残疾，0分表示无残疾MovementDisorderSocietyTaskForceonRatingScalesforParkinson’sDisease.MovDisord2003;18:738-50.帕金森病的鉴别诊断•原发性帕金森综合症–帕金森病：大约占75%•继发性帕金森综合症-药物引发：可达20%多巴胺阻滞剂：强效神经安定剂、甲氧氯普胺–脑积水–代谢（肝）性脑病、甲状旁腺疾病–脑部结构性病变：肿瘤、梗死或出血–毒素（一氧化碳、MPTP）–感染5•帕金森叠加综合征–路易体痴呆–多系统萎缩（橄榄体桥小脑萎缩、Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性）–进行性核上性麻痹–皮质基底节变性HughesAJ,etal.NeurolNeurosurgPsychiatry1992;55:181-4.HughesAJ,etal.Brain2002;125:861-70.SchapiraA,etal.ParkinsonianDisordersinClinicalPractice6特发性震颤(ET)40岁以上中、老年人多见起病隐匿，缓慢进展常有家族史（60％）动作性和姿势性震颤，频率6~12次/秒，振幅开始很小，随着年龄增加而加大累及上肢（95%）、头面部（39%）、下肢（20%）、言语（12%），常从一侧手部开始，慢慢发展至对侧β受体阻滞剂有效，多巴制剂无效无强直和动作迟缓饮酒后常能缓解脑血管性：有脑卒中病史，查体可见锥体束征、假性球麻痹等，脑CT、MRI有助诊断脑炎后：病前有脑炎历史，常见动眼危象（发作性双眼向上的不自主眼肌痉挛），皮脂溢出，流涎增多药源性：服用西比灵，利血平，吩噻嗪类等抗精神病药等病史，停药后症状消失中毒性：主要依据中毒史诊断，如病前有一氧化碳中毒等明确的病因继发性帕金森综合征7临床症状体征:锥体外系锥体系小脑自主神经主要累及基底节\脑桥\橄榄\小脑\自主神经系统左旋多巴治疗不敏感根据临床和病理分为:纹状体黑质变性(SND)Shy-Drager综合征(SDS)橄榄桥小脑萎缩(OPCA)多系统萎缩(MSA)8进行性核上性麻痹（PSP)主要特征为：•姿势不稳易摔跤，向后跌倒为主要表现•构音障碍•惊恐表情•眼球运动受限，主要是垂直运动•对左旋多巴治疗反应差910国内帕金森病诊断延误发生率高在北京进行的一项调查显示：•患者出现帕金森病症状后就诊的时间平均延迟6.73个月•近半数PD患者需要超过一年的时间才能获得确诊•在确诊的PD患者中，仅3.75%的患者在刚开始症状时即意识到他们可能患了PD•在延误诊断的患者中，有63.7%的患者开始时不相信他们可能已患病，或者仅仅认为肌强直或运动迟缓等症状只是与年龄增长有关•有40%的患者需要就诊三次才能被诊断为PD患者和医生均对PD缺乏足够的认识是帕金森病在中国出现诊断延误的主要原因韩艳等.中华保健医学杂志.2008;1;18-20正确领会和运用“UK脑库PD诊断标准”是解决问题的关键！有震颤的PD---想误诊都难！！有震颤，但并非PD---经常误诊为PD无震颤，是PD---经常漏诊PD诊断正确率低的主要原因--震颤的重要性被高估11帕金森病的治疗12帕金森病的病程Hawkesetal.,ParkinsonismandRelatedDisorders16(2010)79–84帕金森病时间轴临床发病症状嗅觉减退便秘膀胱功能障碍睡眠障碍肥胖抑郁Ⅲ平衡障碍病理肠壁神经层嗅球脑神经Ⅹ蓝斑尾状核巨细胞网状核黑质杏仁核马特奈基底核脚桥核颞叶TECCA-2神经层丘脑核前额皮层第三感觉联合区第二；然后第一运动感觉区交感神经系统Braak分级Ⅰ单侧震颤肌强直运动不能Ⅱ双侧发病Ⅳ跌到依赖他人认知功能衰退Ⅴ坐轮椅或卧床痴呆Hoehn&Yahr分期早期帕金森病的治疗目标2011年欧盟神经病协会(EFNS)指南•对早期帕金森病患者选择起始治疗药物时，首要考虑的两个因素是：–对帕金森病症状的控制作用–延迟运动并发症的作用OertelW.H,etal.EuropeanHandbookofNeurologicalManagement:2ndEdition,2011;217-236.14晚期帕金森病治疗目标•晚期帕金森病的临床表现极其复杂，对患者的治疗：–继续改善运动症状–治疗运动并发症和非运动症状中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志.2009;42(5):352-35515日本神経学会.パーキンソン病治療ガイドライン.2011；1-197.诊断影响日常生活不影响日常生活DA受体激动剂起始左旋多巴起始康复，教育，定期检查小于70岁且无认知功能障碍患者≥70～75岁或有认知功能障碍患者无明显改善无明显改善•增加DA受体激动剂剂量•联合左旋多巴•增加左旋多巴剂量•联合DA受体激动剂症状改善•继续观察•联合DA受体激动剂，同时减少左旋多巴剂量2011年日本PD治疗指南推荐：日本神经学会：新发帕金森治疗策略16如果患者年龄＞70-75岁，没有认知功能障碍，可以考虑多巴胺受体激动剂起始治疗诊断是评估患者特征及运动障碍程度中/重度运动障碍，同时＞70-75岁或有认知功能障碍患者中度运动障碍，无认知功能障碍患者轻度运动障碍，无认知功能障碍患者决定开始治疗神经科医生评估•多巴胺受体激动剂或MAO-B抑制剂起始多巴胺受体激动剂起始左旋多巴起始*新发PD患者如何选药？SchapiraAH.ArchNeurol.2007;64(8):1083-8.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志.2009;42(5):352-355.•中国帕金森病治疗指南推荐：目前大多推崇非麦角类多巴胺受体激动剂为首选药物，尤其用于年轻患者病程初期17已使用左旋多巴PD患者的临床用药路径图AntoniniA.NeurolSci.2005;29;(Suppl5)S371-4左旋多巴治疗患者左旋多巴的用药剂量尽量不超过300-400mg/天运动症状控制不佳剂末现象异动症在左旋多巴低剂量时，可考虑添加DA受体激动剂•增加的左旋多巴的给药频率，并使用液体制剂•考虑添加COMT抑制剂减少左旋多巴剂量1819帕金森病治疗的常用药物•多巴胺能类药物–左旋多巴•左旋多巴卡比多巴•左旋多巴苄丝肼–COMT抑制剂（恩他卡朋、托卡朋）–多巴胺受体激动剂•非麦角类–普拉克索–罗匹尼罗–罗替戈汀–吡贝地尔•麦角类–选择性MAO-B抑制剂•司来吉兰•雷沙吉兰•非多巴胺能类药物–抗胆碱能药物•苯海索•苯托品–NMDA拮抗剂•金刚烷胺20帕金森病药物治疗的作用机制AdaptedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:YoudimMB,etal.NatRevNeurosci2006;7:295-309.DDC：多巴脱羧酶；TH：酪氨酸羟化酶；L-DOPA：左旋多巴：MAO-A；单胺氧化酶A；MAO-B：单胺氧化酶B；COMT：儿茶酚-氧位-甲基转移酶；D：多巴胺受体；3-OMD：3-氧位-甲基多巴多巴胺转运蛋白纹状体内的突触后末梢突触囊泡多巴胺L-DOPA酪氨酸MAO-ADDC黑质的突触前末梢DDDDD血-脑屏障L-DOPA酪氨酸3-OMD多巴胺恩他卡朋苄丝肼甲基多巴肼DDCCOMT摩氯苯胺司来吉兰雷沙吉兰拉扎贝胺沙芬酰胺MAO-AMAO-BMAO-AMAO-BCOMTCOMT神经胶质细胞星形胶质细胞21左旋多巴高效控制PD运动症状•首个多巴胺能药物–自上世纪60年代开始使用•高度有效的药物–相对快速地缓解运动迟缓、肌强直和相关疼痛–减轻震颤左旋多巴可提高PD患者的生活质量和延长平均寿命TolosaE,etal.Neurology1998;50(Suppl6):S2-10.StacyM.Pharmacotherapy2000;20(Suppl):8S-16S.RajputAH.ParkinsonismRelatDisord2001;8:95-100.KarlsenKH,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2000;69:584-9.3.22左旋多巴治疗PD受多种因素制约•必须代谢成多巴胺才能起效•需要加入多巴脱羧酶抑制剂（DDI）（苄丝肼、甲基多巴肼）以减少外周副作用•氨基酸的摄入可减慢转运时间的药剂、抗酸药和抗胆碱能类药物可延缓或减少吸收•药物副