肿瘤生物免疫治疗-20170228

肿瘤的生物和免疫治疗付振明武汉大学人民医院肿瘤中心Whatisbiologicaltherapy?Biologicaltherapyinvolvestheuseoflivingorganisms,substancesderivedfromlivingorganisms,orlaboratory-producedversionsofsuchsubstancestotreatdisease.Somebiologicaltherapiesforcancerusevaccinesorbacteriatostimulatethebody’simmunesystemtoactagainstcancercells.Thesetypesofbiologicaltherapy,whicharesometimesreferredtocollectivelyas“immunotherapy”or“biologicalresponsemodifiertherapy,”donottargetcancercellsdirectly.Otherbiologicaltherapies,suchasantibodiesorsegmentsofgeneticmaterial(RNAorDNA),dotargetcancercellsdirectly.Biologicaltherapiesthatinterferewithspecificmoleculesinvolvedintumorgrowthandprogressionarealsoreferredtoastargetedtherapies.2Biologicaltherapyforcancerisatypeoftreatmentthatusesthebody'simmunesystemtokillcancercells.Definitions3主要内容第一节概述第二节肿瘤免疫治疗的分类第三节免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用一、肿瘤免疫治疗概念肿瘤免疫治疗（cancerimmunotherapy）是利用人体的免疫机制，通过主动或被动的方法来增强患者免疫功能，达到杀伤肿瘤细胞的目的，为肿瘤生物治疗方法之一。第一节概述1890sWilliamColey，用化脓性链球菌和黏质沙雷菌滤液治疗癌症患者1957Burnet提出“肿瘤免疫监视学说”，认为肿瘤细胞表达肿瘤抗原，可激活免疫系统清除肿瘤1975GeorgeKöhler和CésarMilstein创立制备单克隆抗体的杂交瘤技术Rosenberg用LAK/IL-2治疗晚期肿瘤1980sOldham提出生物反应调节理论，并将生物治疗列为肿瘤治疗的第四种模式19842002Schreiber和Dunn提出“肿瘤免疫编辑学说”二、肿瘤免疫治疗发展简史20102011FDA批准自体DC疫苗Provenge用于治疗内分泌治疗失败的无症状转移性前列腺癌FDA批准CTLA-4单克隆抗体ipilimumab用于恶性黑色素瘤的治疗第一节概述1894,WilliamB.Coley,纽约外科医生一位广泛扩散的肉瘤患者，其肿瘤部位发生链球菌感染肿瘤完全消退是否是由于链球菌感染而导致肿瘤消退呢？January12,1862–April16,1936AstoryColey采取了大胆的行动!注射活的链球菌治疗没有治愈希望的、不能手术的肉瘤患者肿瘤完全消退!灭活的链球菌和变形杆菌的混合物（Coley毒素）对1000患者治疗，约40%的到明显的治疗效果Coley与他的女儿Dr.HelenColeyNauts利用细菌成分活化免疫系统，可以诱导部分晚期肿瘤患者的持续缓解!!!Coley是肿瘤生物治疗的鼻祖1890sWilliamColey，用化脓性链球菌和黏质沙雷菌滤液治疗癌症患者1957Burnet提出“肿瘤免疫监视学说”，认为肿瘤细胞表达肿瘤抗原，可激活免疫系统清除肿瘤1975GeorgeKöhler和CésarMilstein创立制备单克隆抗体的杂交瘤技术Rosenberg用LAK/IL-2治疗晚期肿瘤1980sOldham提出生物反应调节理论，并将生物治疗列为肿瘤治疗的第四种模式19842002Schreiber和Dunn提出“肿瘤免疫编辑学说”肿瘤免疫治疗发展简史20102011FDA批准自体DC疫苗Provenge用于治疗内分泌治疗失败的无症状转移性前列腺癌FDA批准CTLA-4单克隆抗体ipilimumab用于恶性黑色素瘤的治疗In2015,theFDAapprovedPD-1/PD-L1（Nivolumab，pembrolizumab）immunotherapiestotreatthemostcommonformsofadvancedlungandkidneycancer2016ASCONamesAdvanceoftheYear:CancerImmunotherapy11肿瘤免疫治疗的原理是通过增强抗肿瘤免疫应答和打破肿瘤的免疫抑制产生抗肿瘤作用。三、肿瘤免疫治疗的原理第一节概述强化免疫应答打破免疫耐受主要内容第一节概述第二节肿瘤免疫治疗的分类第三节免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用Monoclonalantibodies(MABs)CancervaccinesBloodcellgrowthfactorsCancergrowthblockersDrugsthatblockcancerbloodvesselgrowth(antiangiogenics)InterferonandInterleukin2(immunotherapy)GenetherapyTypesofbiologicaltherapies14发挥免疫应答的成员？免疫细胞免疫分子/物质天然免疫系统：肥大细胞、单核/巨噬细胞、中性/嗜碱性粒细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞；特异性免疫细胞：T细胞、B细胞第二节肿瘤免疫治疗分类根据作用机制分三类：一、主动免疫治疗二、被动免疫治疗三、非特异性免疫调节剂治疗第二节肿瘤免疫治疗分类根据作用机制分三类：一、主动免疫治疗二、被动免疫治疗三、非特异性免疫调节剂治疗一、主动免疫治疗概念：也称为肿瘤疫苗，主要是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质免疫机体，使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答，从而阻止肿瘤生长、转移和复发。特点：肿瘤疫苗是对已患病者进行免疫接种，激发肿瘤患者机体产生对肿瘤的特异性免疫应答。可产生免疫记忆，抗肿瘤作用比较持久。一、主动免疫治疗一、主动免疫治疗分类：肿瘤细胞疫苗、肿瘤多肽（蛋白）疫苗、树突状细胞疫苗、抗独特型抗体疫苗、DNA疫苗目前虽然大多数肿瘤疫苗处于Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段。AntigenvaccinesWholecellvaccinesDendriticcellvaccinesDNAvaccinesAntiidiotypevaccines已批准进行Ⅲ期临床试验及临床应用的肿瘤疫苗举例适应证疫苗名称疫苗性质黑色素瘤M-Vax肿瘤细胞疫苗MDX-1379多肽疫苗Melacine异体肿瘤细胞裂解物疫苗Allovectin-7®基因修饰肿瘤疫苗前列腺癌Sipuleucel-T自体树突状细胞疫苗CG1940/CG8711GM-CSF修饰肿瘤细胞疫苗肺癌Stimuvax（L-BLP25）/BLP25脂质体包埋蛋白疫苗Belagenpumatucel-L基因修饰肿瘤细胞疫苗胰腺癌Algenpantucel-L基因修饰肿瘤细胞疫苗GV-1001端粒酶肽疫苗肾癌TroVAX（MVA-5T4）基因修饰肿瘤疫苗IMA901多肽疫苗结直肠癌OncoVAX自体肿瘤细胞疫苗卵巢癌Abagowomab抗独特型抗体疫苗中枢神经系统肿瘤DCVax®-Brain自体树突状细胞疫苗Rindopepimut（CDX-110）多肽疫苗淋巴瘤BiovaxID®（Id-KLH/GM-CSF）抗独特型抗体疫苗1.肿瘤细胞疫苗2.肿瘤多肽（蛋白）疫苗3.DC疫苗4.抗独特型抗体疫苗5.DNA疫苗T-cellDC肿瘤全细胞疫苗肿瘤细胞裂解物疫苗基因修饰的肿瘤细胞疫苗3.DC疫苗4.抗独特型抗体疫苗2.肿瘤多肽（蛋白）疫苗5.DNA疫苗肿瘤的主动免疫治疗分类1.肿瘤细胞疫苗1.肿瘤细胞疫苗概念：采用灭活的自体或异体肿瘤细胞作为疫苗，刺激机体产生抗肿瘤免疫应答，是研究最早、最多的肿瘤疫苗一、主动免疫治疗1.肿瘤细胞疫苗特点：自体肿瘤细胞疫苗--有自体特异的肿瘤抗原和HLA分子，比异体肿瘤细胞疫苗更安全。但存在肿瘤组织获取难、制备过程复杂、机体免疫耐受以及肿瘤抗原被稀释等问题。异体肿瘤细胞疫苗--异体肿瘤细胞与患者自体肿瘤细胞存在交叉抗原，故可部分替代自体肿瘤疫苗，解决自体肿瘤细胞来源有限的问题。但大部分异体肿瘤细胞疫苗与患者肿瘤的组织学类型及肿瘤相关抗原不符，因而临床效果并不理想。一、主动免疫治疗抗肿瘤免疫机制免疫细胞如何发挥抗肿瘤作用？免疫系统识别“自我”与“非我”肿瘤细胞表达肿瘤抗原1.什么是肿瘤抗原？肿瘤特异性抗原(TSA):仅在肿瘤细胞上表达;肿瘤相关性抗原(TAA):在某些肿瘤细胞上表达，也在某些正常细胞上表达。泛指在肿瘤发生、发展过程中新出现或过度表达的抗原物质。机体产生肿瘤抗原的可能机制为：①基因突变；②细胞癌变过程中使原本不表达的基因被激活；③抗原合成过程的某些环节发生异常（如糖基化异常导致蛋白质特殊降解产物的产生）；④胚胎时期抗原或分化抗原的异常、异位表达；⑤某些基因产物尤其是信号转导分子的过度表达；⑥外源性基因（如病毒基因）的表达。1．感应阶段：1）抗原递呈细胞（APC）对外源性抗原的加工、处理、递呈2）T细胞对抗原的识别2.反应阶段3.效应阶段2.获得性细胞免疫应答的基本过程APC感应阶段反应阶段效应阶段抗原递呈细胞CD8+T抗原递呈功能MHC限制性APCAPCB细胞浆细胞（产生抗体）T细胞细胞毒性T细胞（CTL）辅助性T细胞(Th)感染部位滞留在淋巴组织中活化B细胞骨髓产生抗体释放到血液中效应细胞CTL细胞介导的免疫应答可直接杀伤肿瘤细胞;Th细胞可以活化免疫系统的其它成分，在控制具有免疫原性肿瘤细胞的生长中起重要的作用。（1）CTL杀伤靶细胞的机制靶细胞CTL循环凋亡解离CTL胞外分泌颗粒CTL与靶细胞结合CTL细胞质重排(2)体液免疫体液免疫为B细胞介导的免疫，B细胞受抗原刺激后活化、增殖、分化，形成浆细胞并分泌抗体，由于主要是血清或血浆中的抗体发挥免疫效应，故称为体液免疫。抗体的抗肿瘤机制?A.激活补体系统溶解肿瘤细胞跨膜孔道B.抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)C.抗体的调理作用opsonization肿瘤细胞巨噬细胞抗体与肿瘤细胞表面的相应抗原结合溶酶体被调理的肿瘤细胞结合到M的FcR上，并被M吞噬形成吞噬体吞噬溶酶体形成，杀伤肿瘤细胞抗体D.抗体的封闭作用细胞恶变后其表面可过表达某些受体，这些受体与其相应的配体结合后可刺激肿瘤细胞生长。针对这些受体的抗体可通过封闭肿瘤细胞表面的受体阻碍其功能，从而抑制肿瘤细胞的增殖。E.抗体改变肿瘤细胞的粘附特性抗体与肿瘤细胞膜表面的抗原结合后，可干扰肿瘤细胞的粘附特性，阻止其克隆形成及与血管内皮的粘附，从而有助于控制肿瘤细胞的生长和转移。抗肿瘤抗体虽然能够通过上述几种方式发挥作用，但一般认为，体液免疫在抗肿瘤免疫中只处于从属地位。细胞免疫在抗肿瘤免疫中发挥重要作用①肿瘤全细胞疫苗富含肿瘤抗原，如自体肿瘤细胞疫苗具有全部肿瘤细胞的抗原。肿瘤全细胞疫苗必须完全灭活才能临床使用。例:结肠癌疫苗OncoVAX是经放射处理的患者肿瘤细胞与卡介苗混合而成，现已进入Ⅲ期临床试验分类：1.肿瘤细胞疫苗一、主动免疫治疗②肿瘤细胞裂解物疫苗用肿瘤细胞的裂解物或外泌小体等亚细胞结构作为疫苗，既保留肿瘤抗原性，又保证疫苗安全