糖尿病神经病变解析

1糖尿病神经病变Diabeticneuropathy(DN)糖尿病神经病变（DN）是最常见的糖尿病慢性并发症之一，严重影响患者生存质量及寿命。2糖尿病神经病变局部神经病变弥漫性多神经病变自主神经病变累及机体多部位：近/远端神经、足部/关节、心血管系统、消化系统、周围血管等糖尿病神经病变的危害性—致残/致亡严重隐忧致残：严重影响糖尿病患者生活质量死亡：严重危及糖尿病患者生存3糖尿病神经病变从以下几个方面讨论：分类发病机理临床表现诊断防治4糖尿病神经病变分类分类方法目前应用最广泛的是Thomas最早提出的。（见下页）最常见的是周围神经病变(慢性感觉运动性神经病)和自主神经病变；5糖尿病神经病变分类6周围神经病变DPN最常见的类型，超过半数的患者可能有症状，多为肢端感觉异常（麻木，感觉迟钝，针刺感，灼热等）；典型的神经性疼痛常在夜间加重，症状常出现在足部和下肢，可累及手部，呈手套或袜子状分布；触觉和温度觉减弱----皮肤溃疡，神经营养不良，血液供应不足，溃疡不愈合，继发感染---糖尿病足----截肢。后期运动神经受累，肌张力减弱，肌肉萎缩和瘫痪。7自主神经病变影响多系统功能，心血管系统、消化系统、泌尿生殖系统、排汗系统、代谢系统。持续性心动过速，直立性低血压（立、卧位收缩压相差30mmHg）；胃肠功能失调（胃排空延迟，腹泻，便秘）；交感神经功能紊乱，排汗异常（无汗，少汗，多汗）；尿失禁和尿潴留，容易合并尿路感染；性功能障碍。8单一神经病变、神经根病变一、单一神经病变：起病突然，表现为受累神经支配区域疼痛、感觉麻木减退和运动性无力。神经卡压及椎管狭窄常见，尺神经、正中神经可受累；脑神经病变少见，可累及Ⅲ动眼神经，致同侧上眼睑下垂，眼球运动障碍二、神经根病变：相应区域剧烈疼痛，可伴运动性无力；可引起胸、背、腹、大腿等部位疼痛和感觉障碍9分类发病机理临床表现诊断防治10发病机理糖尿病神经病变的发病机理复杂,目前尚未完全阐明。1.多元醇通路学说2.组织蛋白糖基化学说3.氧化应激4.血管因素5.营养代谢物质异常6.其他学说11多元醇通路学说高血糖使通路活性增高，山梨醇和果糖不能分解，沉积于周围神经，导致神经细胞渗透压增高，细胞水肿及纤维变性坏死，葡萄糖↑↓醛糖还原酶↑山梨醇和果糖↑↓沉积周围神经组织↓组织细胞渗透压增高↓神经节段性脱髓鞘12非酶糖基化使结构和功能受损：高浓度葡萄糖可使神经细胞内蛋白质发生非酶促糖基化作用，轴突的逆行转运出现障碍，干扰神经细胞内蛋白质的合成，导致轴突变性、萎缩，从而导致神经细胞结构和功能改变。非酶蛋白糖基化学说13氧化应激慢性高血糖、血脂紊乱等通过氧自由基和过氧化脂质而损害神经微循环。神经细胞的氧化应激产生活性氧自由基对神经元DNA、神经蛋白等具有直接的损伤作用，减少神经营养因子，从而影响神经纤维的再生。14血管性缺血缺氧学说神经的营养血管，特别是小动脉和毛细血管的基底膜增厚，血管内皮细胞增生，血管壁内有脂肪和多糖类沉积，使血管管腔狭窄，导致低灌注。高血脂导致血液粘滞度增高，血小板活性增高，神经内营养血管易发生纤维蛋白和血小板聚集而堵塞。15营养代谢物质异常学说神经生长因子(NGF)在血管生成及胰岛的正常发育和功能的维持中具有一定的作用。人重组神经生长因子(rhNGF)是目前唯一进行临床研究的NGF，早期的临床试验发现NGF对糖尿病神经病变具有一定的治疗作用。16营养代谢物质异常学说血清高同型半胱氨酸水平与糖尿病神经病变。其机理为高同型半胱氨酸血症通过氧化应激以及一氧化氮而损伤微血管内皮细胞，并影响同型半胱氨酸相关的维生素吸收而导致糖尿病神经病变。17营养代谢物质异常学说脂代谢异常学说：糖尿病患者由于脂肪分解加速而利用率减慢，致血浆中游离脂肪酸、甘油三酯等明显增加，过多的游离脂肪酸在施旺细胞（周围神经纤维的鞘细胞）积蓄从而导致神经细胞的损害。18糖尿病神经病变的病理改变常见的病理改变是节段性脱髓鞘和轴索变性19危险因素年龄、病程、血糖水平肾功能相关的指标：尿白蛋白/肌酐、蛋白尿、肌酐（Scr）、24小时尿白蛋白排泄率（UAER）代谢因素：TG，LDL-C血压吸烟、饮酒Seung-HyunKoetal.DiabetesCare2008;1832-1836;AMANDA.I.etal.DiabetesCare1997;20(7):1162-1167;宋庆芳等.中国老年学杂志2009;29:222-224;刘芳等.上海医学2008;721-723;姚君厘等.上海预防医学杂志2002;14(12):572-574;汤正义等.内科理论与实践2007;2(3):164-16720分类发病机理临床表现诊断防治21临床表现周围神经症状远端对称性多神经病变：病情多隐匿，进展缓慢；主要症状为肢端末梢的麻木、刺痛、感觉异常（蚁走感，烧热感）、手套或袜套样感觉过敏、乏力等，多累及下肢，对称发生，症状夜间加剧。体格检查示足部皮肤色泽黯淡，有时可见皮肤变薄，汗毛稀少，皮温较低；远端感觉异常或减退，包括对温度，疼痛和振动感觉不良；腱反射正常或仅轻度减弱，运动功能基本完好，部分可出现远端轻度无力。22临床表现心血管自主神经病变(CAN)发病率高,临床表现隐匿,预后差。典型的临床表现包括:持续性心动过速:安静时心率90次/min,与副交感神经损伤有关;无症状性心肌缺血和无痛性心肌梗死、猝死、难治性心力衰竭；直立性低血压:该症状可轻可重,为晚期的交感神经病变表现;23临床表现消化系统自主神经病变可见于75%的糖尿病患者,病变可发生在从食道至直肠的消化道各个部位,主要表现与周围和自主神经损伤有关,引起胃肠收缩的振幅、频率和类型发生改变;包括:①食管返流征:腹胀、烧心;②胃轻瘫、胃麻痹、肠麻痹和麻痹性肠梗阻:恶心、呕吐、便秘;③肠激惹:腹泻、大便失禁;④腹泻、便秘交替存在;⑤慢性上腹痛:胆囊结石。24临床表现泌尿生殖系统自主神经病变糖尿病膀胱病变(DC)阳痿（ED）膀胱功能紊乱可见于糖尿病早期发生;呈隐袭性,其发生与病程有关,表现为膀胱充盈感受损害、容量增加、收缩能力减弱,残余尿增加,常可继发尿路感染;25临床表现汗腺与周围血管病变及其它①出汗异常:半身皮肤干、凉、无汗,对侧大量出汗;②血管的舒张与收缩幅度减少,血管运动紧张性减弱;③增加足部溃疡发生率;26分类发病机理临床表现诊断防治27筛查感觉功能检查以下检查两项或以上阳性，筛查DPN敏感性达87%针刺痛觉温度觉音叉振动觉（用128Hz的音叉，振动时置于病人的手指、足趾，以及骨隆起处，询问有无振动的感受，注意感受的时限，两侧对比）10-g单丝压力觉（使用的尼龙丝在弯曲时细丝的垂直压力是10g。只有这样才能保证检查的有效性。当用力压弯尼龙丝时，问病人是否有触压感。）踝反射ADA推荐的5种筛查方法28筛查方法以下检查两项或以上阳性，筛查DPN敏感性达87%针刺痛觉温度觉音叉振动觉（用128Hz的音叉，振动时置于病人的手指、足趾，以及骨隆起处，询问有无振动的感受，注意感受的时限，两侧对比）10-g单丝压力觉（使用的尼龙丝在弯曲时细丝的垂直压力是10g。只有这样才能保证检查的有效性。当用力压弯尼龙丝时，问病人是否有触压感。）踝反射ADA推荐的5种筛查方法29运动功能检查其他包括振动感觉阈值、定量感觉试验、活组织检查（腓肠神经活检可直接根据形态学改变判断病变是否存在）积分体系MDNS密歇根糖尿病神经病变评分法多伦多积分系统30诊断辅助检查肌电图神经传导速度NCV运动神经、感觉神经传导速度减慢，神经传导潜伏期延长是诊断周围神经病变的金标准，主要反映大神经纤维受累情况，阴性结果不能排除DPN。其他包括振动感觉阈值、定量感觉试验、活组织检查（腓肠神经活检可直接根据形态学改变判断病变是否存在）31诊断1．糖尿病周围神经病变(1)明确的糖尿病病史。(2)在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变。(3)临床症状和体征(4)以下4项检查中如果任1项异常则诊断为糖尿病周围神经病变:①踝反射异常(或踝反射正常，膝反射异常);②针刺痛觉异常;③振动觉异常;④压力觉异常。需排除其他病因引起的神经病变，如颈腰椎病变、脑梗死、格林－巴利综合征（是常见的脊神经和周围神经的脱髓鞘疾病。又称急性特发性多神经炎或对称性多神经根炎。临床上表现为进行性上升性对称性麻痹、四肢软瘫，以及不同程度的感觉障碍。脑脊液检查，出现典型的蛋白质增加而细胞数正常，又称蛋白细胞分离现象），排除严重动静脉血管性病变等，尚需鉴别药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。32诊断2．糖尿病自主神经病变:是糖尿病常见的并发症，其可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系统。(1)糖尿病性心脏自主神经病变，目前尚无统一诊断标准，检查项目包括心率变异性、体位性血压变化测定、24h动态血压监测、频谱分析等。(2)神经源性膀胱的诊断，①病史:有糖尿病病史;②临床表现:症状主要表现为尿无力、尿潴留，体征为耻骨上触诊饱满或充盈有包块，叩诊呈浊音;③理化检查:B超检查可见膀胱残余尿量增加;尿流动力学检查示最大尿流量;膀胱容量增大;膀胱收缩能力早期可见反射亢进，晚期则无反射、残余尿量增加。膀胱压力容积测定，逼尿肌无反射，多数患者膀胱内持续低压力。(3)其他糖尿病自主神经病变，目前尚无统一诊断标准，主要根据相应临床症状和特点及功能检查进行临床诊断，多为排他性诊断。33治疗治疗的目标为缓解症状及预防神经病变的进展与恶化为了改善病人的生活质量，只要能缓解自主神经病变相关特殊症状的多种治疗方法都是被推荐使用的对于潜在的神经损伤目前除了良好控制血糖外没有其他特效疗法可以有效治疗，对于远端对称性多神经病变和自主神经病变采用有效的对症治疗是可行的34预防治疗控制血糖：优化血糖控制；避免血糖波动控制相关危险因素：血脂、血压、吸烟、过度酒精摄入ADAstatement.DiabetesCare.2005;28(4):956-962;2007中国糖尿病防治指南35治疗一、营养神经：维生素B1、弥可保（甲基VitB12）,神经节苷酯(施捷因,申捷)，肌醇。神经生长因子，α-脂肪酸，γ-亚麻酸等二、抗氧化应激：抗氧化剂:硫辛酸(奥力宝，唐可停三、改善神经营养血管障碍:前列腺素E1(凯时),胰激肽释放酶(怡开),钙离子拮抗剂促进神经生长因子合成，减少神经细胞的凋亡、促进神经细胞的再生:西洛它唑(培达），丹参，己酮可可碱、巴曲酶等。四、改善代谢:醛糖还原酶抑制剂(唐林)36治疗甲钴胺（弥可保）的作用机制蛋氨酸合成酶的辅酶促进卵磷脂的合成修复损伤的神经，缓解麻木和疼痛弥可保针剂治疗急性期症状疗程3周-1个月弥可保片剂治疗神经损伤的疗程3-6个月神经节苷酯（GA）作用机制增强Na+-K+-ATP酶活性，提高依赖于Na+的肌醇摄入增强腺嘌化酶、磷酸二脂酶活力，促进神经再生37前列地尔前列地尔主要成分为前列腺素E具有抑制血小板聚集,抑制血栓素A生成,具有扩张外周血管及血管活性作用,可改善周围神经的血流供应,促使受损神经功能的修复。其以脂微球为药物载体,由于脂微球的包裹,前列地尔不易失活,且具有易于分布在受损血管部位的靶向特性,可改善周围神经的血流供应,促使受损神经功能的修复。38保护血血管内皮功能调节血管反应性舒张增加营养血管血流量增加Na+-K+-ATP酶活性恢复周围神经能量消耗通路纠正神经肽类缺陷促进神经纤维再生改善神经传导速度清除自由基减少自由基形成再生其他抗氧化剂奥力宝®氧化应激改善局部微环境代谢紊乱恢复病变神经功能奥力宝®（α-硫辛酸）基于统一机制，针对发病基础环节是糖尿病周围神经病变对因治疗新策略1.Diabetes，2000，49：1006-1015；2.InVivo,2000,14:327-330；3.Hypertension,2002,39:303-30739对症治疗糖尿病膀胱治